近兩個月風頭正勁的兩款免疫治療藥物（PD-1）紛紛獲批在中國上市，大家高興之餘也戲言O藥（Opdivo）和K藥（Keytruda）終於OK了，集齊可以召喚“神龍”了。不過在實際的臨床應用中，仍然會產生一些問題值得我們思考和分析，所以我們不但應對腫瘤免疫治療的未來充滿期待，更應對過去的經驗和教訓進行冷靜思考。
可能與腫瘤微環境有關
要知道，腫瘤免疫反應常常在腫瘤組織周圍被選擇性地抑制而不是全身的抑制。很多病人免疫治療之所以無效，並不是因為無法系統性地激活免疫反應，而是在腫瘤組織周圍無法激活免疫反應，也就是說癌症晚期病人依然能夠從血液、骨髓中提取到有活性的淋巴細胞。另外，用腫瘤疫苗或細胞治療時，在血液中可以檢測到大量效應T淋巴細胞，腫瘤卻還在生長。為什麼會出現這樣的情況，研究發現，這是因為腫瘤微環境中的免疫抑制發揮著重要的作用。為了讓大家更好的理解，陳列平教授曾以生活中常見的水管作為一個比喻，正常情況下的免疫反應，好比水流正常的流通。一旦水管中間出現了堵塞，水流就無法通過。堵塞的地方就好比是腫瘤發生的位置。想要解決它有兩個方法，其一就是增強水壓，強行讓水流通過（免疫增強），另一種方法是找到缺陷的部位，選擇性地去除阻礙，讓水流通過即讓身體的免疫正常化。抗PD-1 療法的使用說白了就是後一個方法，首先要找到腫瘤微環境中免疫反應抑制的通路，然後阻斷這一通路，讓免疫反應恢復正常。
不過，也不要一味地認為基於免疫正常化的療法是完美的。目前，抗PD-1治療對晚期腫瘤的效果基本上在25%—30%左右。對這一療法無效的病人，往往是因為腫瘤微環境中缺少了PD-1或PD-L1。只有25%-30%的腫瘤可採用PD-1/PD-L1通路來抑制免疫反應，而其他腫瘤則用了另外的分子通路或機理來逃脫免疫反應的攻擊，對於這些機理我們又知之甚少，免疫治療的研究中仍然有處於“黑匣子”的地帶，這說明了日後此類研究工作的艱鉅性。不過只要朝著這個方向努力，找到更多這類使腫瘤免疫反應正常化的通路，從而治癒更多腫瘤。
當輝瑞的CTLA-4 抗體（Tremelimumab）在黑色素瘤的三期臨床試驗進行了預先設定（pre-specified） 早期的期中分析（interim analysis）後，發現治療組和對照組沒區別，這個項目被宣佈無效。現在看來，實際上這實際上是一個錯誤的決定。免疫治療起效相對於其他治療手段來說，的確偏“慢”，如果按照判定其他治療手段起效的時間來衡量免疫治療的效果，很可能免疫治療的益處會被武斷的掩蓋。因為免疫治療的對象是免疫細胞，並不是直接作用於腫瘤細胞。它和傳統殺死腫瘤細胞的藥物在發揮療效時可是有著有很大區別，因為免疫系統的激活需要時間，然後才作用於腫瘤細胞，因此免疫治療往往需要更長時間才能看到療效。
只有經歷低潮期，才能真正迎來突破
早在一個多世紀前，美國骨科醫生威廉•科利（William Coley）用釀膿鏈球菌感染癌症患者的腫瘤組織，被認為是腫瘤免疫治療理念的雛形。後來隨著化療、放療等療法的相繼出現，由於療效不穩定，再加上對於免疫治療療效的評估標準一直有爭議，免疫治療漸漸淡出了人們的視野。
腫瘤免疫治療自2013年被《科學》雜誌評為年度最重要的科學突破以來，腫瘤免疫治療又重新火熱起來。2016年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）將免疫治療評為 2015 年癌症研究領域的最大進展。2017 年，CAR-T 療法獲批上市。
腫瘤免疫治療之後又為何能走出低潮？有專家認為，這是由於科學家花費了20-30年的時間在基礎領域的耕耘，才讓我們實現用抗體改變信號的方法，激活Ｔ細胞。腫瘤免疫治療最早成功的案例是白介素2（IL-2），這是一種可以刺激Ｔ細胞的蛋白質。用它來治療腫瘤病人，雖然只有約5%的病人起作用並不是非常有效，而且帶有一定毒性，這部分腫瘤病了卻治癒了，這為今後免疫治療努力的方向提供了新線索。腫瘤免疫治療是個相對全新的領域，如果我們我們可以靜下心來，做好基礎工作，搞清楚這個分子通路正常的生理學功能。相信免疫治療的未來會越來越好。
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