數據顯示，全球每年新增和死亡的肝癌病例50％以上都發生在中國，我國已是世界上原發性肝癌發生率和手術切除率最高的國家。原發性肝癌以肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）為主，不同的是，HCC尚有新藥新療法現世，面對ICC我們卻始終束手無策。近日，蒂賓根大學醫院和德國癌症聯盟（DKTK）的Lars Zender教授領導的研究小組發現早期腫瘤微環境決定了原發性肝癌的發展方向！最終是HCC還是ICC取決於癌症幹細胞的凋亡途徑！也就是說，若能優化癌症幹細胞微環境，就可使ICC演變為HCC，提高肝癌治療效率！
腫瘤微環境是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，其細胞成分和非細胞成分共同為腫瘤生長起到支撐的作用。腫瘤微環境中存在著兩種細胞凋亡途徑。一種即為傳統意義上的自然凋亡，即程序性死亡，這是一種受基因調控的自主死亡方式，可抑制機體的抗腫瘤免疫反應。
另一種為細胞壞死性凋亡，其具有典型的壞死樣形態，會引起顯著的炎症反應，表現為大量的炎症細胞浸潤和激活。研究人員指出，正是這兩種不同的細胞凋亡途徑，決定了肝癌最終的發展方向！
這似乎與我們的固有認知不大相符？肝臟中主要有兩大類細胞，即肝細胞和肝內膽管細胞，我們一直認為，原發性肝癌若源自前者就是HCC，若由後者演變而來則為ICC，至於HCC和ICC並存的病人（即HCC—ICC混合型）癌症幹細胞來源不明的問題我們正努力解決。
這項研究是在告訴我們，HCC還是ICC跟起源細胞的類型沒有關係？而是由癌症幹細胞的“死法”決定的？
這並非空穴來風。研究人員通過研究小鼠模型的肝癌譜系，發現若癌症幹細胞以壞死性凋亡為主，則癌症幹細胞向膽管生長，發展為ICC；若
癌症幹細胞以自然凋亡為主，癌症幹細胞則發展為HCC。最重要的是，這些轉化方向與癌症幹細胞起源無關！與癌症幹細胞基因組也無關！同時，他們還對小鼠進行了HCC和ICC的表觀基因組和轉錄組分析，結果顯示不同凋亡途徑形成的微環境對Tbx3和Prdm5這兩種表觀遺傳學調節因子有極大的影響，而這兩個因子正是決定肝癌分類的真正黑手！
凋亡途徑決定肝癌發展方向
這兩種細胞凋亡方式是如何決定肝癌症幹細胞的發展方向的呢？在腫瘤微環境中,自然凋亡的細胞一方面可直接釋放抗炎性介質或間接誘導鄰近細胞抗炎症反應,抑制機體抗腫瘤免疫反應,另一方面可通過釋放一系列細胞因子,加強巨噬細胞對凋亡細胞快速清除作用,促進免疫耐受的形成。
也就是說，自然凋亡為癌症幹細胞提供了一個相對平和、穩定的腫瘤微環境，這個環境有利於癌症幹細胞中Tbx3的大量表達，Prdm5抑制，從而使癌症幹細胞分化成了HCC。同理，壞死性凋亡引起的炎症反應肆虐、壞死因子遍佈的腫瘤微環境讓癌症幹細胞的Prdm5過表達，Tbx3抑制，癌症幹細胞自然分化為ICC了。
HCC和ICC由Tbx3和Prdm5的表達決定
研究人員提出，或許可以通過改變腫瘤微環境，使癌細胞的“死法”由壞死性凋亡轉為自然凋亡，那就有希望讓ICC轉化為HCC。當然，目前HCC的治療也不容樂觀，但總歸是有相應的治療，也不像ICC那麼折騰人，還有新藥物新療法問世或在研，不論如何，這項研究為延長ICC患者生存時間提供了一種新思路，而ICC患者最缺的，就是時間，所以，我們期待能有更多好消息。
Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer
Cell environment influences type of liver tumor
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