結腸癌是一種常見的消化系統惡性疾病，嚴重威脅著人類健康。隨著生活水平的提高，我國結腸癌的發病率和死亡率亦呈逐年升高的趨勢。因此，早日明確結腸癌的發病機制已成為醫學界亟待解決的問題，科學家更致力於從近來研究得如火如荼的腸道菌群中覓得結腸癌的真正元兇，卻始終不得其法。近日，慕尼黑技術大學的研究人員揭秘了結腸癌發生機制！他們發現，只有腸道菌群和細胞應激的“雙重夾擊”才是結腸癌的罪魁禍首！
近年來，越來越多的研究顯示，腸道菌群在結腸癌發生、發展過程中起重要作用。某些類型的腸道菌群失調可引起腸道菌群產生的酶失調，從而導致有害物質的生成、合成，激活致癌物，還可將腸道內的無毒性物質重新進行水解、遊離和活化，使之產生毒性作用，導致腸內致癌物含量增加，增加結腸癌形成的可能性。
但是，許多擁有同類型腸道菌群紊亂的患者卻並未受結腸癌的困擾，這就說明，應該還存在某些因素的“添油加醋”，才最終導致結腸癌避無可避。找出這些因素，便是破解結腸癌發病謎題的關鍵。
研究人員在腸道炎症的相關實驗中意外找到了這個關鍵因素—轉錄因子ATF6。ATF6作為內質網的關鍵應激蛋白，當受到壓力時可被切割為具有轉錄因子活性的小蛋白，並從高爾基體膜轉位至細胞核中，激活靶基因的表達，從而參與調控內質網應激反應，維持細胞內蛋白質穩態，可在腸上皮特異性表達活化，調節腸上皮細胞的應激反應。正常情況下，腸上皮的應激反應自處於平衡狀態，而結腸癌正是打破了ATF6的穩態，讓ATF6陷入了“亢奮期”。
ATF6“亢奮”與結腸癌發展有關
ATF6“亢奮”與腸道菌群紊亂由什麼關係？研究人員發現，當ATF6受外界刺激，穩態被破後，就會開始過表達，引發腸上皮細胞一系列應激反應，導致腸上皮細胞增殖加快、腸道黏液屏障喪失、菌群改變，進而自發形成結腸腺瘤，而這個過程並不會產生炎症反應！
也就是說，結腸癌的發生跟炎症反應沒關係！之後，紊亂的腸道細菌通過破壞的粘液屏障滲透到內部粘液層，經MyD88/TRIF誘導STAT3活化，促進腫瘤發生。簡單來說，ATF6“亢奮”開啟了結腸癌發生發展之路！同時還為菌群掃清了前進之路。但是，
如果單純地刺激無菌環境裡的腸上皮細胞，細胞並不會癌變！也就是說，腸道菌群紊亂對結腸癌的發生必不可少！
紊亂的腸道細菌滲透到內部粘液層，活化STAT3
那麼，ATF6引發的細胞應激有多重要呢？技術受限目前難以完全去除腸上皮細胞中ATF6的作用而不影響細胞活性，但是，研究人員發現，ATF6表達增加與結直腸癌患者的無病生存期減少相關，ATF6過表達引發的細胞應激強度越高、持續時間越長，結腸癌的惡性程度、死亡率就越高！
而且只要ATF6過表達持續存在，細胞應激不停，結腸癌術後患者仍有極高的復發可能性！也就是說，細胞應激在結腸癌發生發展過程中同樣不可或缺！
總而言之，正是腸道菌群紊亂的特殊刺激和ATF6過表達引發的細胞應激的“雙劍合璧”，才使得結腸癌成功造訪腸道。這個發現提醒我們，抗生素或許是降低結腸癌發生率的有效途徑之一，而ATF6過表達情況也有望成為結腸癌風險預測和復發評估的標準之一。當然這一切暫時停留於動物實驗，仍需要更多臨床數據加以論證。我們期待確切研究結果問世的那一日。
參考文獻：
Activated ATF6 Induces Intestinal Dysbiosis and Innate Immune Response to Promote Colorectal Tumorigenesis
Colon cancer is caused by bacteria and cell stress
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