2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美日兩位科學家：艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們“通過抑制免疫負調節因子而實現腫瘤治療”的重大發現，簡單而言就是“負負得正，免疫強化治癌症”。
艾利森（左）和本庶佑（右）
1. 研究背景
癌症危害性已為人所共知，這裡不再贅述，重點談談癌症與免疫的關係。
上世紀五十年代，澳大利亞免疫學大師伯內特爵士（Sir Frank Macfarlane Burnet，1960年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）和美國托馬斯（Lewis Thomas）幾乎同時提出癌症免疫監視假說（cancer immunosurveillance hypothesis）。
假說將癌細胞看做“異物”（“非我”），正常情況下我們身體內免疫細胞具有“哨兵”功能，可時刻監督並消除這些“異物”，從而將癌細胞扼殺在搖籃中，以保證身體健康。
然而，由於某種原因造成免疫系統功能弱化或活性不足則使癌細胞擺脫了監控，隨後開始無節制繁殖，最終越來越多而產生可見的腫瘤組織，該過程稱為免疫逃逸。
按照該理論，如能強化免疫則可實現癌症治療目的，問題是如何實現。
1961年，法國免疫學家米勒（Jacques Miller）發現胸腺（thymus）可產生一類免疫細胞，根據來源命名為T-細胞，並認為T-細胞可有效區分“自我”和“非我”，它們就是監視癌細胞的哨兵。
但T-細胞如何識別並殺死癌細胞呢？
科學家推測這一作用由一類被稱為T細胞受體（T cell receptor,TCR）的分子負責，自然許多科學家開始尋找這種重要分子，今年諾貝爾獎獲得者之一——艾利森就是其中之一。
2. T細胞激活
1948年8月7日，艾利森出生於美國德克薩斯州的艾麗斯，父親是一位耳鼻喉醫生，母親是一位家庭主婦。
詭異的是，艾利森很早就接觸到癌症，好似冥冥之中與之有緣。
早年間艾利森多位親人死於癌症，他11歲時母親死於淋巴瘤，而在他15歲時一位叔叔死於肺癌，另一位死於黑色素瘤；晚年也不例外，2005年，艾利森大哥死於前列腺癌，不久艾利森也分別診斷出前列腺癌和黑色素瘤，幸運的是發現早，得到了及時救治。
儘管不能斷定這就是艾利森從事醫學的主要動力，但至少對他職業選擇具有重要影響——13歲時就決定像父親一樣將來做一名醫生。
實際上這個理想只實現了一半，因為最終成為一名醫學科學家，並非臨床醫生，但卻為癌症臨床治療帶來一場革命，意義堪稱更大。
1965年，艾利森高中畢業後進入德克薩斯大學，準備實現醫生的夙願，但天不遂人願。艾利森從實驗室兼職洗玻璃皿過程發現，自己不夠細心，容易出錯，而這是醫生大忌；而科學研究相對而言比較寬鬆，錯了可以重新再來（患者死亡後不可以重生）。
因此艾利森就放棄了做醫生的想法。
1969年，艾利森大學畢業，並繼續留在德克薩斯大學攻讀生物化學博士學位。1973年，博士畢業的艾利森進入位於加州拉霍亞的斯克裡普斯臨床和研究基金會開始免疫學博士後研究，真正意義上開始學術生涯。
艾利森最感興趣的是T細胞識別和激活，因此決定研究T細胞受體。儘管全世界科學家都在競爭，但1982年艾利森小組捷足先登，首先發現T細胞受體。
然而問題並未解決，隨後科學家發現T細胞受體雖可識別“非我”，然而單獨存在並不能消滅“非我”，也就是說T細胞僅能發現敵人，卻不能發動進攻。
1986年，科學家又發現另一關鍵分子CD28，該分子與T-細胞受體一起促進T細胞增殖和活化。至此，T細胞識別和激活機制已初步建立。
科學家按照當初設想，想方設法激活T細胞就可達到癌症治療目的，沿著該思路誕生了細胞因子療法和目前比較火熱的嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell, CART）等，然而這些措施在臨床方面差強人意，相反艾利森的“偶然”發現卻誕生了另一策略。
3. T細胞抑制
尋找T細胞激活因子一度成為免疫領域熱點。
1987年，法國免疫學家戈爾施泰因（Pierre Golstein）領導的研究小組篩選到一種新型分子——毒性T細胞相關抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4），並將其看做潛在T細胞激活分子。
1992年，百時美藥物研究所免疫學家林斯利（Peter Linsley）等進一步發現，CTLA-4結構上與CD28很像，進一步坐實CTLA-4激活作用。
這兩位科學家真是起個大早，趕個晚集，把方向搞錯了，最終拱手把成果然給了別人。
CTLA-4自然也有其他科學家研究。
1994年，艾利森和芝加哥大學布盧斯通（Jeffrey Bluestone）研究卻得出相反結論，他們阻斷CTLA-4後卻發現，免疫細胞活性不僅不降低，相反卻急劇增加，暗示CTLA-4應是一種免疫抑制分子才對。
他們進一步把小鼠體內Ctla-4基因破壞，毫無意外這些小鼠出生不久就死亡，解剖後卻發現它們並非死於免疫缺陷，而是死於免疫過度激活，器官內充滿大量活化T-細胞，器官由於被自身T-細胞攻擊而大面積壞死，最終說明CTLA-4是一種免疫抑制分子。
艾利森最大貢獻在於又向前邁了一小步，然而卻為癌症治療帶來一大步。
艾利森大膽推測，腫瘤免疫逃逸原因並非T細胞無法識別腫瘤，更大原因可能在於T-細胞內CTLA-4活性過強而抑制了激活，如能阻斷CTLA-4活性則有望重新激活T-細胞並最終殺傷癌細胞，簡單來說就是“負負得正”原理，通過阻斷一個負調控因子最終達到正效應（T-細胞激活）。
在這一思路指導下，艾利森立即付諸了行動。1994年底，艾利森和同事用自己開發的CTLA-4單克隆抗體（阻斷CTLA-4活性）對腫瘤小鼠模型進行測試，結果癌細胞生長明顯抑制，並且這種效應還具有時間持續性[1]。
這一激動人心結果進一步鼓舞了艾利森，他想盡快啟動臨床研究，儘管尚無法預測效果如何。
為實現目標，艾利森需要尋找合作伙伴。然而令他失望的是，許多公司高層都拒絕接受這一激進想法。
主觀上講，傳統化療和靶向治療均直接針對癌細胞，而這個思路則避開癌細胞，反而通過激活免疫系統來實現癌細胞殺傷，因此覺得純屬無稽之談（扭轉傳統觀念很難）。
客觀而言，抑制CLTA-4活性後小鼠出現極為嚴重的自身免疫性疾病（部分死亡），這一嚴重副作用也使許多有打破傳統思維想法的公司最終也望而卻步。
然而功夫不負有心人，1999年，艾利森在朋友幫助下，與一家新興生物技術小公司美達萊（Medarex）達成合作協議。
2000年，美達萊成功製備出可高效結合CLTA-4並使其失活的人源化單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab），並隨後啟動一項小型臨床實驗，對惡性黑色素瘤等多種癌症進行嘗試。初步結果並不理想（部分病例僅部分好轉），對副作用的擔心也使臨床實驗異常謹慎（不敢大劑量使用）。
總之，臨床效果未達預期，但艾利森和美達萊都信心滿滿，持之以恆的把臨床實驗開展下去。
2010年，伊匹單抗治療取得重大突破，部分惡性黑色素瘤患者症狀明顯，生存期遠超傳統方法。更為重要的是，一直擔心的嚴重臨床免疫副作用並未出現，部分患者只出現可控的不適感。
2011年，美國FDA正式批准伊匹單抗應用於晚期黑色素瘤治療，從而開創癌症免疫治療新時代。
4.新抑制分子
抑制CTLA-4活性治療癌症的成功也促使科學家開始尋找是否還有類似分子可用，這一找就發現今年另一位諾貝爾獎獲得者本庶佑的科學貢獻。
1942年1月27日，本庶佑出生於日本京都，很小也對醫學產生興趣。1960年，本庶佑進入京都大學醫學院完成兩年醫學預備課程，最終於1966年獲得醫學博士學位。
然而實習兩年後又重回學校跟隨兩位著名科學家攻讀博士學位，一位是加氧酶發現者早石修（Osamu Hayaishi，1986年沃爾夫醫學獎獲得者），一位是蛋白激酶C發現者西塚泰美（Yasutomi Nishizuka，1989年拉斯克基礎醫學獎），因此可說本庶佑師出名門，及時的傑出到生命科學的前沿理論和技術，1975年，本庶佑獲得理學博士學位。
二十世紀七十年代，分子生物學與免疫學的融合迎來免疫學大爆發。
本庶佑同胞，另一位日本科學家利根川進（Susumu Tonegawa）就於70年代由於發現抗體多態性產生機制而獲1987年諾貝爾生理學或醫學獎（亞洲第一位生理學或醫學獎獲得者）。因此，對免疫學本身就充滿興趣的本庶佑也加入這一領域。
70年代末開始，本庶佑借用分子生物學等手段先後闡明免疫細胞重組和超突變機制（延續利根川進的研究），從而奠定在免疫學領域學術地位，然而真正讓他獲得今年諾貝爾獎的卻是後面的一項研究。
程序性細胞死亡（programmed cell death），又叫細胞凋亡（apoptosis）在組織和器官發育過程具有重要意義，該現象的三位發現者也因此分享2002年諾貝爾生理學或醫學獎。
當時已知免疫細胞一方面需要通過增殖和激活來啟動對“非我”的抵禦；另一方面還需要啟動程序性細胞死亡以避免過渡激活而損傷自身，以達到對“自我”的保護。
本庶佑決定研究免疫細胞程序性死亡過程中哪些分子發揮了作用。
1992年，本庶佑篩選到第一種這樣的分子，命名為程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）[2]。
本庶佑隨後對PD-1生物學功能展開全面研究，於1998年證明PD-1與CLTA-4功能類似，也是一種免疫抑制分子，然而作用方式與CLTA-4存在一點差異。
CTLA-4主要在外周T-細胞抑制方面發揮作用，因此干擾它對局部腫瘤的抑制作用效果有限；而PD-1則主要對癌細胞周圍聚集的T-細胞有影響，這也意味著靶向PD-1效果更為理想，後續臨床試驗也證實了這一結論。
美達萊公司再次敏銳捕捉到PD-1信息，並首先成功開發出人源化單克隆抗體——納武單抗（nivolumab），並啟動臨床實驗。
2012年，臨床結果表明，納武單抗在多種實體腫瘤中均取得令人吃驚的效果。
2015年，美國FDA批准納武單抗用於轉移性鱗性非小細胞肺癌和晚期轉移腎細胞癌治療。2014年9月，另一PD-1單抗——派姆單抗（pembrolizumab）被美國FDA批准用於難治性黑色素瘤治療。
CTLA-4和PD-1免疫抑制功能的發現和癌症治療中的成功應用極大推動了癌症免疫的快速發展，學術界和製藥公司迅速跟進，更多免疫抑制分子被先後發現，部分被作為治療靶點應用於癌症治療也取得可喜效果。
因此，針對免疫抑制分子的抑制被看做近幾十年來癌症領域的最重大突破。
5. 為什麼選擇他倆
首先談艾利森。
這個毫無疑問，正是他於1996年的首次突破並奠定“免疫抑制分子抑制”（負負得正）癌症治療新理念。科學界普遍認為艾利森值得榮獲諾貝爾獎，然而今年才頒發的原因可歸納為兩點。
首先謹慎原則，科學發現需要經得住時間檢驗，以免出錯；其次“照顧”原則（個人看法），諾貝爾獎毫無疑問是科學界第一大獎，許多獎在頒發諾貝爾獎後基本不再考慮，最典型的像具有“小諾貝爾獎”美譽的美國拉斯克獎（拉斯克獎歷史上唯一例外是Albert von Szent-Györgyi，然而他1937年獲諾貝爾生理學或醫學獎是由於維生素C發現和代謝研究，1954獲拉斯克獎是因為肌肉生物學研究）和加拿大蓋爾德納國際獎等。
推遲幾年頒獎一定程度上可看做諾貝爾獎給足艾莉森面子，讓他有機會獲其他獎項。艾利森已獲的重大獎項包括：生命科學突破獎（2014年）、首屆唐獎（2014年）、蓋爾德納國際獎（2014年）、拉斯克臨床醫學獎（2015年）、沃爾夫醫學獎（2017年）、阿爾巴尼醫學中心獎（2018年）等，從長長一串獲獎記錄來看，基本可以說拿獎拿到手軟，可稱的上獎項大滿貫，直到登頂諾貝爾獎實現圓滿。
再說本庶佑。
需要看一個時間節點，那就是1996年，艾利森的想法從根本上改變了癌症免疫治療理念，稱得上真正意義上的重大創新。
然而從免疫抑制分子發現來看，PD-1無疑更早（CLTA-4於1994年才確定），因為本庶佑出發點就是尋找免疫抑制分子而非免疫激活分子，但鑑於手段所限，直到1998年才最終確證。
從這個角度看理念上，艾利森艾利森要早，分子發現方面，本庶佑要早。
其次，從臨床效果來看，CLTA-4應用要早，而PD-1效果要好，時間上較為平行，適合分享。因此，如果今年諾貝爾生理學或醫學獎給一個人，艾利森無疑最佳人選；但若分享，艾利森和本庶佑則是最理想組合[3,4]。
個人很早就對兩人分享諾貝爾獎進行了預測，並對他們科學發現歷程和貢獻進行過介紹[5，6]。
9月29日，在《賽先生》上發文分析今年諾貝爾生理學或醫學獎熱門領域第一位就是免疫學[7]，如果頒給免疫學，艾利森幾乎百分百獲獎，如果從癌症免疫治療角度出發，肯定和本庶佑分享；如果從T細胞功能角度給獎，則與T細胞受體基因克隆科學家分享更理想。
參考文獻
[1] Leach DR, Krummel M F, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.Science, 1996,271(5256):1734–1736.（艾莉森獲獎論文）
[2] Ishida Y, Agata Y, Shibahara, K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J，1992,11(11):3887–3895.（本庶佑獲獎論文）
[3] 郭曉強.進入21世紀以來的諾貝爾生理學或醫學獎分析及未來獎項預測.生物學通報,2016,51(5):51-55.
[4] 郭曉強.21世紀以來諾貝爾生理學或醫學獎預測.科學網博客,2017-10-2.（http://blog.sciencenet.cn/blog-2742581-1078826.html）
[5] 郭曉強,徐永冰. 癌症免疫治療——“借力打力”模式. 生命世界,2017(4):72-79.
[6] 隋愛霞,趙靜,郭曉強.免疫檢驗點阻斷:癌症免疫治療的新希望,科學,2016,68(2):20-23.
[7] 郭曉強。誰有可能獲得2018年諾貝爾獎？（生化篇），賽先生，2018-09-29.
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