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北京時間10月1日17時30分許，瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣佈，將2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予來自美國德克薩斯大學的詹姆斯·艾利森（James P Allison）和日本京都大學的本庶佑（Tasuku Honjo）兩位免疫學專家，他們將共享900萬瑞典克朗（約合人民幣696萬元）的獎金。而這次他們摘下諾獎的原因是"在抑制負向免疫調節機制的研究中發現了新癌症療法（for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation.）。
為什麼是他們摘下諾獎？
癌症每年導致數百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰之一。今年的諾貝爾獎獲得者在多年的研究下，建立了一個全新的癌症治療方法：通過本來就有的免疫系統來抗擊癌症。詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質（CTLA-4），他首次在動物模型上證明了這種蛋白質對於免疫系統具有強烈抑制作用。他意識到如果把這個"剎車片"進行抑制，將可能釋放我們身體免疫細胞對癌細胞發起攻擊的潛力。在此研究理論上，他發展出一套全新的癌症診療方案。2011年，美國FDA批准基於該機理的第一款癌症免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用於治療黑色素瘤）上市。
與此同時，本庶佑在免疫T細胞表面發現了一種蛋白質（PD-1），在對其功能進行了細緻研究之後發現，這種蛋白質同樣對人體免疫系統具有抑制作用，也是一塊免疫系統的"剎車片"，只是作用的機制有所不同。2014年，基於他的發現建立的癌症療法PD-1抗體Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）通過FDA批准上市，除了在黑色素瘤上的出色表現，其他實體瘤的治療效果也表現不俗。
這兩位科學家的研究，極大地推動了腫瘤與免疫領域的進步，並且促使癌症治療新的藥物面世。
癌症包括許多不同的疾病，但共同的特徵在於異常細胞不受控制的增殖並且具有擴散到健康器官和組織的能力。手術，放射治療和化學治療等是癌症的標準治療方案，其中一些已被授予諾貝爾獎。包括用於前列腺癌的激素治療法（Huggins，1966），化學療法（Elion和Hitchins，1988）和用於治療白血病的骨髓移植（Thomas 1990）。然而，對於晚期癌症至今仍然缺乏有效的治療手段，因此迫切需要新的治療策略。
△圖片來源：https://pixabay.com/zh/免疫系統-血液細胞-病毒-防禦-輔助細胞-t-細胞-疾病-流感-1132182/
19世紀末，美國骨科醫生William Coley意外的發現手術後感染釀膿鏈球菌病人的癌症出現了緩解，第一次打開了免疫療法治療癌症的大門。因此當時出現了這樣的概念：即激活免疫系統或許可能是攻擊腫瘤細胞的策略。有科學家嘗試用細菌感染病人來激活免疫防禦，但效果十分有限。人們逐漸意識到，我們對於自身的免疫系統抑制機制還缺乏足夠了解。於是，很多科學家開始投身到與之相關的基礎研究中，大量的研究工作慢慢勾勒出人體免疫系統的基本調節機制，並揭示了免疫系統識別癌細胞的原理。
免疫系統中的"剎車"分子
人體免疫系統的基本特性是區分"自我"和"非自我"，以便入侵的細菌、病毒和其他危險可以被識別和消除。白細胞之一的T細胞是這一防禦的關鍵參與者。T細胞表面表達有與識別"非自我"的物質結合的受體，並且這種相互作用能夠觸發免疫監視來防禦入侵者，類似"油門"與"剎車"。被稱為"檢查點阻斷劑"的藥物可以鬆開剎車踩油門，讓T細胞與腫瘤作戰。免疫監視能夠識別、殺傷並及時清除體內突變細胞，防止腫瘤發生。
人體免疫系統中主要的"抗癌戰士"稱為"T細胞"，其表面有不同功能的受體，PD-1是其中的關鍵，作為一種細胞膜蛋白受體，正常情況下其功能是抑制T細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制。許多科學家為這項重要的基礎研究作出了貢獻，並確認了其他抑制免疫激活的蛋白質，這些蛋白同樣對T細胞激活起抑制作用。"油門"和"剎車"之間的複雜平衡是健康狀態的必要條件。它能確保免疫系統參與對外來微生物的攻擊，同時避免可能導致健康細胞和組織的自身免疫破壞的過度激活（過敏）。但狡猾的癌細胞會產生一些偽裝，比如癌細胞表面會分泌一些糖蛋白或者黏多糖，作為"剎車"阻礙T細胞激活，躲過免疫系統的監視，最後不受控制的增殖。更糟糕的是不同種類的癌細胞被識別出來的難易程度不同。
簡單來說，免疫治療能夠為癌症標準治療無效的晚期患者提供新的治療方案，並且部分的患者效果十分良好。免疫藥物的作用對象不是直接的癌細胞，而是免疫細胞。這類藥物通過激活針對癌細胞的免疫系統，然後讓大量活躍的免疫細胞成為真正的抗癌武器，完成使命。目前上市的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑都是如此。
響應免疫療法的患者，有很大機會高質量長期存活。在黑色素瘤，晚期非小細胞肺癌，腎癌，兒童急淋白血病等患者中，免疫療法都製造出了一批"超級倖存者"，將被判死刑的晚期癌症患者從死亡線拉回，一旦藥物治療產生效果，能夠實現較長時間不復發、不進展、且有機會實現長期帶瘤生存。
繞不開的魏則西事件：免疫治療還有很多待解決的問題
魏則西事件把免疫治療以負面方式推向大眾視野，讓免疫治療的一系列亂象被置於輿論的聚光燈下：過分誇大的療效、未經批准的臨床治療、胡亂收取的高昂費用。由於目前缺乏具體監管措施在免疫細胞治療領域，有一些機構在缺少大規模、正規的臨床試驗的情況下，直接就開始收費、推廣未經批准的臨床治療。
目前主要的免疫治療有幾種方法。首先是對 T 細胞免疫檢查點的調控，如用抗體阻斷 CTLA-4 以及 PD-1 通路，其具有廣譜效應可以治療多種癌症。第二種療法是 CAR-T 細胞免疫治療，CAR-T 治療最成功的例子是對血液腫瘤方面的治療。
第三種是體外激活（Tumor－infiltrating Lymphocytes , TIL），該方法主要是從腫瘤患者的腫瘤組織中提取出腫瘤環境中被抑制的免疫細胞，將其在體外進行培養，從而能夠將其重新激活，然後再回輸回患者體內，這種方法對腫瘤患者有一些治療效果，但是還處於臨床研究階段。即使目前上市的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑，也並非完美的藥物，因為作用的是人體免疫系統，需要等待產生作用的時間較長，並且對於晚期癌症患者來說身體能否承受副作用也是一個問題。
寫在最後的話
筆者在去年的諾獎拾遺文章裡就已經大膽預測過，PD-1/PD-L1應該是未來諾獎得主，今年獲獎一點也不突兀，只是感嘆這次的獲獎名單裡，是否少了一位華人科學家的身影？當然，每一個科研成果，都是無數科研工作者辛苦的工作所累積出來的。一個成熟的理論，一個諾貝爾獎級別的研究，從無到有，是需要許許多多論文來一點點論證探討的，這些在舞臺背後的科研工作者，最後誰能站到前臺，享受鮮花榮譽和掌聲，還是依然交給神秘的諾貝爾獎評審們來商量思考吧。
參考文獻：
Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.
（本文中標明來源的圖片均已獲得授權）
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