作為發病率與死亡率均位居全球首位的癌種，肺癌一直受到研究者的廣泛關注。在2018年，肺癌研究在靶向治療，免疫治療領取得了很多令人矚目的進展，每一項成功的數據都為晚期癌症患者的生存帶來了更多的選擇和希望。那麼，哪些治療能在2018年真正的為肺癌患者帶來生存獲益，讓我們一起來盤點一下！
肺癌的靶向藥研發及上市一直是所有癌症裡最多的，而今年國內批准的抗癌新藥也呈井噴狀態：
- 2018年5月11日，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）已正式批准鹽酸安羅替尼用於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的三線治療；
- 2018年6月15日，國家藥品監督管理局正式批准PD-1單抗藥物Opdivo（納武利尤單抗）在中國上市，用於二線治療非小細胞肺癌。8月28日，正式登陸中國市場；
- 2018年8月15日，新一代ALK抑制劑阿來替尼正式在國內獲批，用於治療ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌；
- 2018年9月27日，肺癌新藥dacomitinib獲得FDA批准用於一線治療轉移性非小細胞肺癌。
安羅替尼--中位生存期和總生存期雙重獲益！
安羅替尼是一種多靶點藥物，抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等靶點，抑制腫瘤細胞，又抑制腫瘤血管生成。
437例既往至少接受過兩次系統性化療方案治療的IIIB/IV期NSCLC患者，隨機接受安羅替尼（n=294）或安慰劑（n=143）治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。
疾病控制率：81% vs 37%
無疾病進展生存期： 5.4個月 vs 1.4個月
總生存期： 9.6個月 vs 6.3個月
EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益。此外，安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發生率與對照組相似。
用藥信息
用法用量：推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即3周(21天)為一個療程。
適應症：
- 既往至少接受過2種系統化療後出現進展或復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。
- 對於存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療後進展、且至少接受過2種系統化療後出現進展或復發。
納武利尤單抗--死亡風險降低32%！
納武利尤單抗，是中國目前肺癌治療領域唯一獲批的免疫腫瘤治療藥物，與傳統的化療和靶向治療藥物不同的是，它主要通過重新激活自身的免疫細胞來對抗腫瘤細胞。
該藥在中國大陸的獲批基於一項名為CheckMate-078 的關鍵、隨機III期臨床研究。這是第一個在中國啟動的PD-1抑制劑的臨床研究，其中90%為中國患者。研究發現：
- 與多西他賽相比,歐狄沃TM (納武利尤單抗射液, nivolumab injection在經治非小細胞肺癌患者中生存獲益顯著,可降低死亡風險32%；
- 無論PD-L1表達與否,所有鱗癌和非鱗癌患者均能獲益；
- 有效性及安全性與國際大型多中心二期臨床研究(CheckMate-017/-057)結果一致,東西方人群無顯著差異。
用藥信息
用法用量：3mg/kg，兩週一次
適應症：表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、之前接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
阿來替尼--讓患者生存時間延長3倍！
目前，治療ALK陽性的非小細胞肺癌，臨床上使用的是第一代ALK抑制劑克唑替尼，它和化療藥相比，有效率高達60%-70%，副作用也小了很多。
但克唑替尼有兩個缺點：
1、幾乎一年左右患者就會出現耐藥；
2、無法控制腫瘤腦轉移；
為了解決這個問題，科學家持續研發新一代的ALK抑制劑——阿來替尼。
國際臨床研究ALEX研究結果顯示：與現有標準治療方案相比，阿來替尼用於一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌，中位無進展生存期（PFS）時間達到34.8個月，是現有治療方案近3倍；
換句話說：跳過克唑替尼，直接使用阿來替尼治療，有50%的患者治療後病情沒有進展，可以像正常人一樣生活近3年！對目前無進展生存期只有10個月左右的中國ALK陽性非小細胞肺癌患者來說，阿來替尼堪稱新一代“續命神藥“。
如果先用克唑替尼，等之產生耐藥後再使用阿來替尼，研究結果顯示患者的無進展期生存期是20個月。所以，阿來替尼還是最開始就用效果更好！
阿來替尼：將腫瘤腦轉移風險降低了84%
與第一代ALK抑制劑克唑替尼相比，阿來替尼還有個巨大優勢，就是能穿過血腦屏障，有效降低患者腦轉移的風險。
在ALEX研究中，對已經發生腦轉移的患者進行分組，阿來替尼組患者的無進展生存期達到了27.7個月，幾乎是克唑替尼組（7.7個月）的4倍！總體來說，阿來替尼將患者腦轉移風險降低了84%，疾病進展或死亡風險降低了50%以上！
用藥信息
用法用量：600mg口服每天2次。與食物給予
適應症：艾樂替尼 Alecensa是一個激酶抑制劑適用為的治療有間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性，轉移非小細胞肺癌(NSCLC)進展對或是對克里唑蒂尼耐受的患者的治療。
達克替尼--一線治療肺癌，生存期長達34.1個月！
達克替尼被很多病友叫做804，原因是該藥物在臨床試驗中的代號為299804。科學家將達克替尼劃分為EGFR的二代藥物：
- 一代藥物主要抑制主流的EGFR突變蛋白（易瑞沙、特羅凱、凱美納）；
- 二代藥物除了抑制主流的EGFR突變蛋白，還能抑制EGFR相關的蛋白（阿法替尼）；
- 三代藥物除了抑制主流的EGFR突變蛋白，對T790M導致的耐藥突變蛋白依然有效（奧希替尼）。
9月27日,FDA批准dacomitinib片劑（VIZIMPRO，輝瑞）作為EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線療法。
該批准是基於ARCHER 1050研究，在這項452名患者參與的隨機多中心國際性開放標籤3期臨床研究的結果中：受試組（接受達克替尼）無進展生存期（PFS）為14.5個月，對比對照組（接受活性對照的治療）的PFS為9.2個月——整整延長了患者無進展生存期半年左右。
最關鍵的總生存期數據，在2018年ASCO年會上，答案也被揭曉：達克替尼中位總生存時間為34.1個月，吉非替尼為26.8個月，整整提高了7.3個月！達克替尼在延長患者總生存時間上戰勝了一代靶向藥。
用藥信息
用法用量：每日口服一次45mg，隨餐或空腹
適應症：EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線療法。
免疫治療已經成為肺癌臨床繼手術、化療、放療、中醫治療後另一重要治療手段，今年的免疫治療更是突飛猛進，在肺癌領域獲得不少成果。
二線治療有3個藥物獲批，Pembrolizumab需要進行PD-L1伴隨診斷，Atezolizumab無論PD-L1狀態如何均可獲益，無需檢測。
一線Pembrolizumab單藥治療PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者的PFS顯著優於化療；一線Pembrolizumab聯合化療顯著優於單純化療(II期數據)；一線Atezolizumab聯合抗血管+化療顯著優於抗血管+化療(III期數據)。
27%的晚期患者可首選PD1單藥
剛診斷的晚期肺鱗癌和肺腺癌患者在進行基因檢測的同時，建議大家同時花幾百元進行一下PDL1的檢測。如果基因突變陽性，選擇靶向治療無疑問。但是如果基因檢測陰性，部分患者不必非得采用化療，可關注PDL1的表達情況，PDL1表達≥50%的患者（27%比例患者屬於此類）初治一線方案推薦PD1單抗治療而非化療。
基於多項研究結果的佐證，在目前NCCN的肺癌臨床指南中，在系統治療失敗後全身的免疫治療被作為I類推薦
在這裡，有2點注意：
（1）對於EGFR突變，使用靶藥耐藥的患者使用PD1的療效並沒有優於化療，對於此類患者建議化療為主。
除非患者PDL1檢測高表達。在PDL1單抗I藥的ATLANTIC研究中，在PDL1≥25%的74例EGFR/ALK陽性靶藥治療耐藥後的患者，三線使用I藥的ORR為12.2%。而PDL1低表達患者有效率只有3.6%。因此適度地通過指標篩選患者也是有必要的。
作為不良AE較少的免疫治療，單藥或與單藥化療聯合作為化療控制後患者的長期維持治療是可選的。
PD-L1/PD-1抑制劑單藥治療安全性明顯優於化療，聯合治療耐受性良好。彙總分析結果顯示PD-L1抑制劑相比於PD-1抑制劑，免疫相關不良反應發生率顯著更低。
免疫檢查點抑制劑改變了晚期NSCLC的治療格局，期待更多免疫治療的研究結果，進一步改變肺癌治療的整體治療策略。
其他療法
cimavax--全球第一款肺癌疫苗讓晚期肺癌五年生存率翻倍！
紐約州布法羅市 - 第一次CIMAvax-EGF美國臨床試驗的初步結果表明，古巴開發的這種免疫療法安全，耐受性好，值得進一步研究。
去年1月，第一組經過初始化療的晚期肺癌的患者開始進行CIMAvax疫苗聯合PD-1（Opdivo）治療。PD-1是目前全球研究最熱的抗癌藥物之一，是一種能引發自體免疫對抗癌症的抗體，在美國已經成為非小細胞肺癌患者的標準治療方案，目前已在國內上市並正式開售。
非小細胞肺癌疫苗CIMAvax在古巴和其他國家已經進行了大量的臨床試驗，但美國的試驗目的是要看看這兩種治療方法聯合是否更有效，能否加速免疫系統的反應，這是第一次嘗試進行聯合治療。研究人員Pedro Camilo Rodríguez說，這是一種非常創新的方法，對我們來說，疫苗是一項突破性的成就。
肺癌疫苗在古巴已經進行了好幾輪臨床試驗，2011年，已在古巴正式批准使用。研究表明，晚期肺癌患者的壽命在接受了疫苗後得到了延長，這種療法也幾乎沒有副作用。古巴的研究人員還沒有收集生活質量的數據，但據醫生說開始CIMAvax治療後，他們的患者生活質量很好，生存期已經超過了兩年。Rodríguez說，有些病人已經活了7年，現在還在工作，我知道的就有5例。
在古巴進行的III期試驗中，A組有270名古巴患者接種了CIMAvax疫苗，B組175名患者未接種。所有人都患有晚期小細胞肺癌，首選化療為第一線方案，病情基本穩定。疫苗治療組的中位生存期為12.43個月 (95% CI, 10.42–14.45) ，對照組為9.43個月 (95% CI, 7.53–11.33)。EGF濃度高的患者接種疫苗後，中位生存期更長（14.66個月）。五年生存率分別為16.62個月和6.22個月。具有顯著的生存獲益。
在古巴，與未接受標準化療聯合用藥的肺癌患者相比，許多接受CIMAvax治療的患者壽命更長，生活質量更低，副作用最小。羅斯威爾公園的研究人員認為，CIMAvax-EGF也可以作為治療其他癌症的有效方法，如頭頸部，結腸癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌，以及預防原發性肺癌。
有很多人認為，延長4~6個月和沒延長沒什麼區別，但事實上，醫學上的每一點進步背後都是無數科學家付出了巨大的努力取得的，並且，關於癌症的研究進展每天都有新突破新進展，也許延長一個月的生命，就能等到新藥物獲批，就有新的希望！
據瞭解， CIMAvax-EGF疫苗在2011年前後就已經獲得國家食品藥品管理局的批准，在中國醫學科學院進行臨床試驗。在好大夫在線網站上，也可看到了解放軍307醫院在2011年3月關於肺癌疫苗的入組招募公告。
據相關醫師介紹，全球範圍內對於肺癌疫苗的研究工作一直沒有停止，也有幾個正在處於試驗階段，進入了II期或者III期臨床實驗，但目前反饋到的消息，效果都不是那麼的理想，這是因為肺癌細胞非常的狡猾，總會想出各種逃避免疫監督的方法。”
電場療法聯合培美曲塞使肺癌患者生存期延長一倍！
瑞士溫特圖醫院癌症中心的醫學腫瘤學主任Miklos Pless在2010年歐洲醫學腫瘤協會(ESMO)上發表了重要數據：在瑞士的四個中心進行一項單臂二期臨床研究，招募了42名患有局部晚期和轉移性的NSCLC(IIIb-IV期)患者，這些患者先前化療失敗，每天接受TTF治療12個小時，並聯合使用培美曲塞(愛寧達，禮來公司)，直到病情惡化。
結果顯示：
- 接受TTF聯合培美曲塞治療組相比單獨培美曲塞治療平均存活時間為13.8 vs 8.3個月；
- 聯合治療一年生存率為57%，單獨培美曲塞治療只有30%；
- 當TTF聯合培美曲塞治療，無進展的存活時間增加了一倍多，達到了22-28周，單獨培美曲塞治療僅為12周！
- 唯一報告的TTF治療不良反應是在治療位輕微到中度的皮膚刺激。
目前，電場療法被FDA批准用於治療患有復發和新診斷的膠質母細胞瘤的成年患者，並且已被寫入美國NCCN指南，暫未經FDA批准用於治療非小細胞肺癌。因此，TTFields在這種情況下的安全性和有效性尚不清楚,正在三期臨床試驗[ LUNAR試驗 ]中進行評估（NCT02973789）。
結語
我們也能感受到，在藥品審評審批制度改革以來，國內新藥上市速度已大幅提升。
6月15日，中國批准首款PD-1抗癌藥上市！從提交上市申請到獲批，該藥也僅用了9個月的時間。這是國內首個、也是目前唯一獲批上市的PD-1抑制劑的上市申請，開啟肺癌免疫腫瘤治療時代。同時，本批次的抗癌藥名單對限定支付範圍也做了明確規定，相信伴隨著O藥、K藥等藥物的上市，未來也可能將會有免疫製劑藥物被納入醫保範圍，造福更多肺癌癌症患者。
相信隨著醫藥改革、醫學研究和無數患者與醫療工作者的共同推動，肺癌患者今後會越來越好，帶著這個美好的祝願，希望社會越來越好，希望醫療越來越好！
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