在昔班家族成員統治時代和阿斯特拉罕汗朝初期的統治下，費爾干納是河中汗國的一部分。但是，在阿斯特拉罕汗朝統治初期，由於費爾干納的大部分地區已經落入了吉爾吉斯-哈薩克人手中，這種統一僅僅是表面上的，更不用說在錫爾河北岸的恰達克建立政權的和卓們。大約在1710年，一位名叫沙·魯克的昔班家族成員，即阿布海兒的後代，推翻了這些和卓，以浩罕為都，在費爾干納建立了獨立的烏茲別克汗國（約1710至1870年）。
浩罕汗國建立當初，國家較為弱小，經常受到位於天山山脈北麓地區的準噶爾汗國的侵略。1757年，清朝征服了準噶爾汗國，並於1759年鎮壓新疆南部的大小和卓之亂，控制了整個新疆地區，使得浩罕汗國和清朝在塔里木盆地的喀什地方直接接壤。一些從清朝統治地區逃亡的瓦拉貴族，以及之前統治塔里木盆地的和卓們開始流亡到浩罕汗國，使得浩罕汗國成為了清朝眼中的潛在威脅。
1758年，浩罕可汗額爾德尼被迫承認中國的宗主權，中國的軍隊已經到達了他的邊境。他企圖與阿富汗地區的杜蘭尼國王阿黑麻聯合對付中國軍隊，然而，杜蘭尼於1763年在浩罕和塔什干之間的一次示威沒有產生效果。面對清朝將軍兆惠率領大軍的威脅，浩罕君主伊爾達娜向位於南面的阿卜達裡王朝(今阿富汗)國王艾哈邁德·沙·杜蘭尼求援未果，以確保其與新疆地區的通商權為條件，臣服於清廷，於1774年至1798年間為清朝的藩屬國。
1800年，當時的君主愛裡木從希瓦汗國手中，征服了中亞地區為數不多的大都市之一塔什干。塔什干是俄羅斯帝國和東方連接橋樑，浩罕汗國從而打通了進入哈薩克草原的通道。這一功績使得當時處於浩罕汗國統治下的各個部落一致推舉他成為大汗。察合臺汗國以來，在中亞上所有被冠上"大汗"稱號的君主，都要承認這一繼承成吉思汗的尊號的習慣。因此愛裡木成為了浩罕國的大汗，而國家也開始被稱為"汗國"。
在1810年即位的愛裡木的弟弟，穆罕默德·奧馬爾汗執政期，浩罕汗國迎來了鼎盛期。通過軍事行動，浩罕汗國征服了哈薩克地區的主要城市突厥斯坦，迫使該地區的哈薩克部落和吉爾吉斯部落臣服。其疆域範圍的北面到達了巴爾喀什湖，西面直到錫爾河流域。
為了維持對新疆的統治，清朝不得不在該地區投放大量的財力人力。進入19世紀後，為了牽制浩罕汗國擴大疆域的野心，清朝開始在新疆地區逐步限制浩罕商人的活動。另一方面，強盛起來的浩罕汗國對清朝這種措施頗為不滿，同時也覬覦清朝控制之下的喀什地方。為此，浩罕一直支持新疆反抗清廷統治，拒絕引渡大和卓之子薩木薩克，並在大英帝國支持下為薩木薩克策劃復國。1820年，薩木薩克死後，1826年，穆罕默德·奧馬爾汗的兒子，穆罕默德·阿里汗又支持大和卓的孫子張格爾入疆建立"賽義德·張格爾蘇丹國"，出兵葉爾羌地區，史稱張格爾之亂。
張格爾之亂引發了幾十年未遇的新疆大規模叛亂，清朝與浩罕汗國斷交，並出兵平定了叛亂。1828年，張格爾兵敗被俘，送至北京後處死。然而，這次大叛亂也給清朝在新疆的統治帶來了很大打擊，使得清政府不得不考慮與浩罕汗國相妥協。1830年，清朝與浩罕汗國議和，同意了浩罕汗國向新疆六城地區派遣"長老"，行使領事特權的要求。通過派遣長老，浩罕汗國可以一面保護浩罕商人在新疆的利益，同時直接對浩罕商人徵稅，從而保證浩罕汗國壟斷在六城地區的貿易利益。
但是在張格爾之亂以後，浩罕汗國還是沒有放棄其對喀什地區的野心，時常支持和卓族人的復國行動，介入新疆事務。在浩罕汗國繁榮的背後，其國內的統治階層逐步發生對立，哈薩克和吉爾吉斯等遊牧部落的叛亂也時常發生，政權實際上很不穩定。1842年，布哈拉汗國的繼承者布拉哈阿米爾國的納斯魯拉入侵浩罕，攻下浩罕城，並殺害了穆罕默德·阿里汗全族人。從此，浩罕汗國被納入了布哈拉的領地。隨後布哈拉在被佔領的首都浩罕城，扶植了新一任傀儡統治者。
不久，出自浩罕大汗一族分支的西爾·阿里汗奪回了政權。但由於王室血脈的而引發的汗位繼承鬥爭，使得國內政治環境逐步惡化，政局陷入混亂。同時，北方的俄羅斯帝國入侵了哈薩克草原，直接威脅到了浩罕汗國在這一地區的統治。浩罕汗國曾嘗試與當時世界上最大的伊斯蘭教國家奧斯曼帝國聯手，並且與大英帝國保持友好，以牽制俄羅斯帝國的南下。然而，國勢大不如從前的浩罕汗國已經沒有足夠的力量來抵禦來自俄羅斯的壓力了。
同一時期，在清朝統治下的與浩罕接壤的新疆地區，叛亂也時有發生，使得作為浩罕汗國繁榮的生命線的邊境貿易開始衰退。1864年，從庫車爆發的叛亂頃刻間便波及新疆全境。為了響應當地穆斯林的要求，浩罕汗國的掌權者阿里木庫裡聯合大和卓的曾孫布素魯克，對喀什出兵。然而，出兵軍隊中的領導者阿古柏在到達新疆後，與布素魯克趁混亂奪取了喀什的穆斯林政權，並建立了哲德沙爾汗國，一時幾乎佔領新疆全境，宣佈從浩罕獨立，史稱新疆回亂。這一事件切斷了浩罕從新疆貿易中獲得的利潤。
阿古柏
1864年，在阿古柏前往新疆的同年，俄羅斯帝國開始了對浩罕汗國的入侵。1865年，布哈拉汗國與俄羅斯帝國聯手攻下了汗國北部重鎮塔什干。1868年3月，浩罕汗國與俄羅斯簽訂保護條約，使汗國成為了俄羅斯帝國的從屬國。戰敗之後藉由政變上臺的穆罕默德·古德亞汗在浩罕市內開始興建俄羅斯風格的新王宮，同時開始加強集權統治來鞏固王權。然而這也未能阻止浩罕汗國瓦解的進程。
1871年和1873年，浩罕兩次爆發大規模農民起義，軍隊主力逃入新疆，投奔阿古柏。1875年，在布哈拉汗國入侵和國內吉爾吉斯部落叛亂的環境下，古德亞汗向奧斯曼帝國求援未果，宣佈退位。叛亂者們擁護納西爾丁汗即位，但隨即俄羅斯帝國以"前任可汗要求武力保護"的理由，在斯科別列夫將軍的率領下開始了對浩罕汗國的入侵。1876年2月19日，俄羅斯軍隊攻下浩罕城，末代可汗納西爾丁汗出降，浩罕汗國滅亡。
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