公元前195年五月，劉邦駕崩。皇太子劉盈即位，呂雉稱太后。劉邦死後，因劉盈軟弱，實際上掌權的是呂后。於是她開始大開殺戒，首先被幹掉的，就是當年攛掇劉邦換太子的戚夫人母子。
呂后下令將戚夫人關到永巷——又稱“冷宮”，罰她整日做舂米的苦活。呂后打算把劉如意騙回來再殺掉，多次以中央的名義下令給劉如意讓他到長安來述職，但是都被周昌攔下了。呂后三番四次請不來劉如意，於是大怒，使出調虎離山之計，先召周昌進京。劉如意當時只有十三歲，還是個孩子，失去了周昌的保護，無人為他做主，只好隨使者進京。
劉盈是個性格溫厚的人，他並沒有因為劉如意曾經差點替代他而懷恨在心，呂后把劉如意請來的目的他也清楚，因而處處設法保護劉如意，整天跟劉如意同食同宿，形影不離，讓呂后沒有下手的機會。然而，劉如意還是沒能逃脫註定的命運。 公元前194年十二月的一天，劉盈早起出宮射獵，劉如意年幼貪睡，不能早起，劉盈見他睡得正香，就沒喊他。呂后得知劉盈不在劉如意身邊，立即派人帶著毒酒，來到劉盈的寢宮，把正在酣睡的劉如意喊起來，將毒酒強行灌入。等到劉盈打獵歸來，劉如意已七竅流血而死。周昌因未能完成劉邦交給他的使命，心中憤懣，從此稱病不再上朝，不久抑鬱而死。
毒死劉如意後，呂后開始折磨戚夫人，派人砍掉她的手足，挖掉她的雙眼，用毒煙把她的耳朵燻聾，逼她喝下啞藥，然後把她扔進廁所，竟讓人去參觀“傑作”。劉盈一時好奇也跟著去了，一進去看到一個肉團縮在牆角，面如鬼魅，不禁毛骨悚然，驚問陪同的宦官：“那是何物?” 宦官低頭小聲答曰：“回殿下，那是戚夫人。”劉盈當即嚇哭，說：“這太殘忍了，作為太后的兒子，這讓我怎麼治理天下？”劉盈受此刺激，從此病倒，年餘不起。劉盈後來病情略有好轉，但卻整日沉湎酒色，七年後病逝，年僅二十三歲。
解決完戚夫人母子後，呂后的下一個目標是劉邦的長子，劉肥。劉肥是劉邦與呂后婚前與情婦所生，封為齊王。幹掉戚姬母子的第二年，劉肥進京朝見皇帝，劉盈覺得他是兄長，設宴時讓他坐在上首，劉肥也大大咧咧地沒有推辭。呂后見了大怒，暗中令人斟了兩杯毒酒端到劉肥面前，讓他起身敬酒，不料劉盈也端過一杯，要和劉肥一起向呂后敬酒。呂后大驚，慌亂之間伸手打翻了劉盈的酒杯。劉肥頓時覺得有點不對勁，放下酒杯找了個藉口就跑了。跑回齊地後劉肥越想越覺得後怕，後來依手下人之計，先跑去魯元公主那裡要認她做乾媽，接著又把自己的一個郡獻給魯元公主做私邑，呂后這才善罷甘休。
劉友，劉邦的第六個兒子，原被封為淮陽王，劉如意被害後，遷封為趙王。呂后為發展呂氏家族的勢力，將自己的侄女嫁給劉友為王后，呂后的侄女估計脾氣也不太好，飛揚跋扈，劉友沒辦法喜歡她。呂后侄女氣惱之下，跑回京城，向呂后告狀，說：“趙王揚言‘呂氏家族憑什麼得王位，等太后死了，我一定把他們殺光!’”呂后大怒，把劉友召到長安將他軟禁起來，並斷絕糧食。劉友餓死在軟禁之所，以平民禮節下葬，諡號幽王。
劉邦的另一個兒子劉恢，初封梁王，劉友死後，改封趙王。封梁王的時候他還是個小孩子，突然改封趙王劉恢心裡不痛快，主要的原因是趙地前兩任王都死於非命，他害怕自己也步他們後塵。呂后又下令讓他娶侄子呂產的女兒為王后，這位呂王后得到太后的支持，根本不把劉恢放在眼裡，不準劉恢跟其他王妃親近，也不讓劉恢去看自己的女兒。終於有一天劉恢忍不住了，跟這位王后幹了一架。後果很嚴重，劉恢的寵妾和女兒被呂后侄女派人暗殺，一氣之下，劉恢上吊自殺了。
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