本來張居正與高拱關係不錯。不然不能在高拱被徐階排擠出內閣後，在徐階退休回鄉之時，與太監李芳等共同奏請讓他復職，又使他以內閣大學士兼掌吏部重新登臺。
然而，讓張居正沒有料到的是，高拱這次復出雖居次輔，但獨攬大權。因為首輔李春芳不怎麼管事，高拱也根本沒把他放在眼裡。做事更加無所顧忌，越來越專橫起來。
高拱本來氣量不大、報復心理極重。復出後，他先想的是報徐階排擠之仇。他唆使的門生彈劾徐階，同時蒐羅了徐階兒子在鄉間的不法行為，並指使從前與徐階家有仇的人聯合控告，把徐階的兩個兒子定罪放逐邊關。
對此，張居正十分反感，便小心翼翼地勸了高拱，可是不久傳出張居正收了徐家三萬兩銀子才肯賣力為徐家說話的謠言。高拱則對張居正大加諷刺指責，張居正無法解釋，只能對天發誓，沒有此事。從此兩人的矛盾加深。
更讓張居正沒有面子的是，高拱全面否定了徐階和張居正起草的遺詔。同時高拱開始清洗異己，擴大勢力。張居正雖感威脅，但不想放棄。陳以勤見事不妙，於隆慶四年第一個致仕回鄉。
高拱又以考察言官為名，大肆整治言官。雖然兼管都察院的趙貞吉據理力爭保住了一些言官，但徐階的門生廣東的吳時來卻被貶了，張居正的朋友耿定被貶了，御史高傑因曾彈劾高拱自然被貶了。此時張居正惴惴不安。最後趙貞吉見高拱勢力太大，只好一走了之了。
不想爭什麼的內閣首輔李春芳，知道高拱也容不了他，於是上疏請求致仕還鄉，雖然穆宗執意挽留，但高拱指使人彈劾下，穆宗只好準他告老還鄉。張居正心裡明白高拱也不會念當初舉薦之情的，早晚會對他下手的，儘管處境更加艱難，但仍不露聲色，小心翼翼，在險境中謹慎前行，尋找機遇。
大家知道，明朝的司禮監掌印太監一職是個有權的肥差，因位置出現空缺，按照資歷非太監馮保莫屬，可是高拱三番兩次地從中作梗，舉薦他人，使馮保未能如願，因此馮保對高拱懷恨在心。
高拱自知得罪了馮保，而且記恨在心。然而，已戰勝了幾位元老的高拱根本沒把馮保當回事，並準備收拾馮保。他先是限制司禮太監的權力，以防他假傳聖旨。於是神宗一上位，他便上了奏章立起了諸如“皇上要堅持御門聽政、奏章要先傳內閣票擬、大臣有事必須當面奏請、內批御旨不可徑直下發和所有章奏都不能留中”等規定。
可是，高拱的奏章上邊的御批是“知道了，照舊制行”，就發了下來。高拱的意見沒被採納，他心想這一定有人搗鬼。並在內閣自言自語地感嘆道：“難道十歲的小皇帝就能親自處理國政嗎？”說這話時，內閣的人都聽到了，包括張居正。馮保專權高拱豈能容忍。於是便與張居正等人商量倒馮行動。
在高拱的安排下，一天就有七本彈劾馮保的奏章，高拱心想只要奏章上去了，必會交給內閣擬旨，這樣怎樣整治馮保就由自己說了算。見此陣勢馮保確實嚇著了，急忙找平時交好的張居正商量。張居正畢竟見多識廣，能夠抓住關鍵。他心想擺脫自己窘境的時機已經到來。
因為那天送御批奏疏的小太監跟馮保學了高拱說的那句“難道十歲的小皇帝就能親自處理國政嗎？”的話。張居正指點用那天高拱說的那句話就能扳倒高拱，馮保何等聰明，一下就明白了。張居正還告訴馮保高拱要如何彈劾他。
回到後宮，馮保看到兩位后妃和神宗，便問他們，高先生說“十歲的孩子怎麼當皇帝”是什麼意思？兩位后妃和小皇帝聽後大驚失色。趕快讓馮保想辦法，於是馮保就把張居正的想法說給他們聽。第二天早朝，馮保傳兩位后妃和小皇帝的諭旨，以專權擅政被趕回老家。
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