文章来源：中华外科杂志,2018,56（10）
【接上文】
四、研究终点的选择
临床研究终点指标的选择取决于研究目的，以及期望得到的结果或结局。临床研究的终点指标包括生物学指标、卫生经济学评价、生活质量评价。外科临床研究多选择生物学指标作为反映外科手术治疗结局的指标，如不同手术方式、不同手术入路对治愈率、生存率的影响。比如胃肠道肿瘤的研究中多选用5年总体生存率或3年无病生存率作为研究终点指标，方能说明肿瘤治愈情况。但是研究周期较长，而且3年无病生存率要求每例患者均需在规定的随访间隔完成规定的检查项目，这样才能判断是否为无病生存，增加了随访的工作量和难度。
能否选择中间结局指标如手术质量的高低、各种切缘的阳性与否、术前放化疗之后的完全缓解率等，来反映治疗的阶段性效果，并替代生存率作为终点指标呢？中间结局指标通常在研究入组结束时即可获得进行数据分析，缩短了研究时间、节约了人力物力。
但需要注意，中间结局指标并不能完全替代终点指标。21世纪初在欧美国家开展的旨在比较腹腔镜手术和传统开腹手术对结直肠癌生存影响的CLASSIC研究，入组结束后的近期疗效比较结果显示，腹腔镜手术标本的环周切缘阳性率明显较高(12%比6%)，但数年后的远期疗效比较结果显示两组生存率无差异。肿瘤在术后短期时间内的局部复发有时也不能预测远期生存时间，这与原发肿瘤的部位、类型等有关。
因此，在选择研究终点指标时，首先需考虑研究的目标，保证研究结果的效能；其次考虑研究的周期，避免入组时间、随访时间过长，研究理念、技术含量等随时间变化而导致疗效偏倚。
五、临床研究的质量控制
研究的质量控制包含多个层面，涉及多个环节。研究者是否按标准实施手术，是否存在违背方案情况，手术质量是否符合规范，围手术期合并症、并发症的录入是否反映真实情况，患者随访是否按时、按规范项目完成，都是研究者、研究协调员，以及第三方监察机构需要注意的问题。
制定恰当的参与中心和研究者准入条件可以减少新手术方式的学习曲线、数据完整性、临床研究水平参差不齐等因素对研究质量的影响。可以根据各中心收治患者数量、术者年手术量、各中心诊疗水平等因素制定准入条件。
在验证某些新手术方式的疗效(与传统手术相比)时，参与研究的手术医师均应该按计划书中所规定的治疗措施严格执行治疗流程，包括新手术或传统手术，以避免新手术学习曲线导致的疗效偏倚。研究开始前，研究发起者应该根据未剪辑的手术录像等方式筛选入组中心和术者。研究实施过程中还需留存每例入组患者的术野照片、手术标本照片或手术录像以供质量控制与评价。
相当多的外科医师只关注手术质量和术后短期疗效，肿瘤术后局部复发、远期生存的完整数据相对而言较为缺乏。总体生存率只反映规定时间点患者生存与否，不统计复发转移，但是到达研究终点的时间较长，胃肠肿瘤多以5年为终点。为缩短随访时间，常以3年无病生存率作为终点指标，但需要对每例患者按期完成规定项目的随访调查。如果患者在术后多个随访时间点均未复查，仅在术后2年的复查中发现复发转移，就无法判定该患者的无病生存时间。因此，临床研究中的随访工作非常重要，降低失访率，方能获得高质量的研究数据。
对于前瞻性登记研究、队列研究，质量控制也很重要，建议增加第三方监察力度，做好现场监察，符合筛选条件的病例都应该录入数据库(包括全程观察指标)，防止选择偏倚和数据缺失。
六、数据收集、分析
临床研究结果取决于研究假设是否成立，最终需要数据分析的结果来判定。数据分析结果决定了相关治疗手段的价值，直接与其临床推广前景相关。对于RCT得到的数据集，可以采用两种原则进行分析，即意向治疗分析(intention to treat，ITT)原则和符合方案原则。
ITT原则是按照最初的研究方案，将入组并接受随机化的患者均按初始分组进行统计分析。此原则保障了初始随机化的价值，最有效地反映了实际的研究结果，为RCT中所提倡。但在实践中，部分参与RCT研究的患者并非完全按照计划要求完成治疗，出现如剔除或退出、违背原定手术方案等情况。因此，ITT原则可能低估某种手术的治疗效应。当患者初始随机化被分配至研究组接受A方案手术，但研究者违背方案实施了对照组的B方案手术，即产生交叉治疗病例，这种现象在外科RCT中较常见；如果交叉病例过多，将稀释研究结果。
例如，某RCT中，按研究计划A组100例接受D2手术，B组100例接受D3手术；实际上A组按原计划实施了70例D2手术，违背方案实施了30例D3手术；B组按原计划实施了95例D3手术，违背方案实施了5例D2手术。如果按ITT原则进行分析，D3手术的疗效可能被弱化。
因此，在许多研究结果分析中也采用符合方案原则，即对A、B两组中符合方案的70例与95例进行比较。在此基础之上还可以采用实际接受治疗原则进行数据分析，即将A、B两组中接受D2手术的"70＋5"例与接受D3手术的"95＋30"例进行疗效比较，但是这种分析方式完全违反了研究设计时的随机化原则，无法消除非随机化所导致的结果偏倚。
总的来说，为了不损害研究设计时建立在随机化基础上的样本量计算和患者分配，应尽量按照ITT原则分析。这就要求所有术者必须严格按研究计划、按随机结果选择治疗方案，不能根据自己意愿或习惯而任意更换患者的手术方式，应避免出现违背方案的治疗方式。
七、临床研究团队的建立
外科医师忙于手术、门诊，投入科研的时间少，能建立固定科研团队的更少。尽管可由研究生、住院医师完成数据的采集，但人员流动和时间分配的不稳定会影响科研工作的连续性。聘请专职科研助理负责数据录入、数据库维护等工作是科研团队工作的基础。此外，临床研究病例、生物标本数据库的管理，也是科研团队建设的基本内容。
科研负责人需注重团队管理、科研立项；安排不同级别的临床医师负责科研的不同内容，优化分工合作，对人力资源进行有机整合；定期召开团队会议，对学科发展方向、课题计划、基金申请、论文撰写等进行讨论，用任务调动成员积极性，锻炼相应能力，推动团队不断前进。
可以说，我们与国外同行临床水平的差距已不在于手术技术，而是临床研究。这种差距追根溯源来自理念的差距。临床诊疗需要规范化，临床研究也需要规范化。按规范制定、实施临床研究将提升研究的准确度和可信度。积小成大、集腋成裘，克服畏难情绪迈出第一步是收获的基础。在临床研究过程中确立的诊疗标准、质量控制也能优化并提升日常临床工作，使其更加规范，从而实现临床实践和临床研究的相互促进；外科医师参与临床研究也对提升自我素质大有裨益，而这些最终都会进一步夯实我国外科临床诊疗水平，从整体上推动我国外科临床事业的可持续发展。
参考文献【略】
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