一项关于自闭症的新研究发现，在小鼠模型中，对幼龄小鼠予以药物治疗能够逆转社交障碍，但同样的干预对大龄小鼠无效。

该研究首次揭示了在一种自闭症谱系障碍相关疾病中改善社交障碍的关键治疗时机。由波士顿儿童医院、德克萨斯大学、哈佛大学医学院和多伦多病童医院合作完成的论文10月9日发表于《Cell Reports》杂志。

| 结节性硬化症与自闭症

在数以百计可能调控自闭症患者复杂认知和神经精神行为的基因中，很多基因的作用尚不明确。然而，结节性硬化症（TSC）等遗传性疾病为我们提供了一些线索——该病患者通常携带TSC1或TSC2基因的突变，约一半患者会并发自闭症谱系障碍。

由德克萨斯大学西南医学中心Peter Tsai博士领导的研究团队在研究中使用了一种敲除小脑TSC1基因的小鼠模型。

“先前发表了几种TSC小鼠模型，但它们都有癫痫而且早亡，因而难以研究社会认知情况，”该研究高级研究员、波士顿儿童医院转化神经科学中心及其转化研究项目主任Mustafa Sahin博士说，“因此，我们此次只敲除了小脑浦肯野细胞中与自闭症相关的TSC1基因。如此一来，这些小鼠拥有正常寿命，而且不会出现癫痫。”

| 时机就是一切

这项新研究以2012年发表的一项研究为基础。在2012年的研究中，Sahin和同事们在突变小鼠出生后第一周开始给予雷帕霉素治疗。雷帕霉素是一种经FDA批准的药物，可用于治疗脑部肿瘤、肾脏肿瘤和TSC相关难治性癫痫。他们发现治疗可改善小鼠的社交障碍和重复行为。

然而，研究人员给予TSC患儿类似药物依维莫司治疗时，发现患儿的神经认知功能和行为没有显著改善。Sahin和同事们猜测该治疗可能仅在特定发育阶段有效。

新的小鼠研究不仅确定了雷帕霉素有效治疗特定自闭症相关行为症状的时间范围，还发现了这些治疗敏感期背后的细胞学、电生理学及解剖学机制。

Sahin说道：“我们发现，在小鼠成年早期约6周时开始治疗，可以消除社交行为异常，但无法改善重复行为或认知僵化。”

更重要的是，如果在10周时开始治疗，社交缺陷和重复行为都无法得到改善。

利用先进的影像学手段，研究者们进一步发现，社交行为的改善与核磁共振显示的结构改变、细胞病理学改变及浦肯野细胞兴奋性改变的逆转相关。同时，运动学习的改善似乎不依赖于浦肯野细胞的存活或细胞兴奋性的改善。

| 新的临床试验？

基于小鼠研究取得的成果，Sahin正在寻求资金支持，以测试早期治疗能否改善TSC患儿的广泛自闭样行为。具体而言，他将探索在12-24个月开始的早期治疗能否帮助预防社交缺陷和重复僵化行为。他希望能够得到比更早的一项6-21岁患儿参与的临床试验更好的结果。

既往研究指出，不同的自闭症相关疾病可能拥有不同的治疗窗口。例如，雷特综合征动物研究提示，相对较晚开始的治疗同样有效，仍可改善神经系统功能的预后。

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