那些年，我們追過的明星藥之羅氟司特
來源：藥智網/ Williamxiang
前言：總部位於美國佛羅里達州的Breckenridge Pharmaceutical Inc.公司於當地時間2018年10月5日發佈消息稱，FDA日前正式批准了該公司申報的COPD治療藥物羅氟司特的ANDA，從而使該公司成為繼Torrent Pharms Ltd之後第二家獲得FDA批准的羅氟司特仿製藥生產商。
1 羅氟司特的歷史（摘自Thomson Reuters Integry）
羅氟司特是一種磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑，最早於2010年獲EMA批准作為支氣管擴張治療的添加療法，用於有過頻繁發作史的成年慢性支氣管炎患者的重度COPD的維持治療。歐洲地區，羅氟司特有多個商品名，包括Daxas、Libertek與Daliresp，並率先於2010年在德國上市，隨後不久即在英國上市。在根據FDA的要求補充了相關信息與數據分析之後，羅氟司特於2011年3月獲FDA批准，並於當年6月在美國上市。此前，羅氟司特也進行過治療特異性皮炎與銀屑病的早期臨床試驗，但均無進一步的進展。2005年，Altana公司（後於2007年被Nycomed收購）在與EMA進行磋商後，撤回了羅氟司特用於治療上述適應證的MAA。
2002年，田邊製藥株式會社（現在的三菱田邊製藥株式會社）獲得了日本地區羅氟司特的開發權，然而這一授權於2011年宣告終止。2009年，Nycomed與原先的Forest Laboratories就美國地區羅氟司特的銷售達成合作協議。2010年，Nycomed與默克公司達成協議在加拿大與歐洲（法國、德國、意大利、西班牙與葡萄牙）共同推廣羅氟司特用於治療COPD，此外，根據該協議，羅氟司特在英國由Merck公司獨家銷售。但雙方隨後於2011年終止了上述協議。2011年，Nycomed將羅氟司特在西班牙地區用於治療重症COPD的銷售權轉讓給了Almiral公司。2011年9月，日本武田製藥收購Nycomed，從而將羅氟司特收入旗下。
2015年，先前收購了Forest Laboratories的Allergan公司將羅氟司特在美國與加拿大地區的開發與銷售權剝離給了阿斯利康公司。2016年5月，阿斯利康還通過收購武田製藥的呼吸系統藥品業務而獲得了其他國家或地區羅氟司特的相關權利。
2 羅氟司特的市場表現
根據IMS數據庫的信息，羅氟司特上市後歷年的全球銷售額如圖1所示。
圖1 羅氟司特的歷年全球銷售額
羅氟司特剛獲批上市時，曾經因為是首個口服的COPD治療藥而被寄予了成為重磅炸彈的希望，然而從圖1可以看出其上市後的市場表現卻有點令人失望。筆者認為，導致羅氟司特市場表現平平的原因除了原研方Nycomed及其合作方不穩定的合作關係，各方薄弱的銷售能力（只有默克公司與阿斯利康是實力雄厚的大公司，而與默克的合作關係只維持了一年），COPD領域的霸主與黃金標準藥物噻託溴銨以及其他吸入劑型的藥物對羅氟司特的市場擴展構築了巨大的競爭壓力。根據IMS數據，噻託溴銨歷年的全球銷售額如圖2所示。
圖2 噻託溴銨歷年的全球銷售額
從圖2可以看出，雖然噻託溴銨的銷售額在2014年達其峰值（54.56億美元）之後，由於仿製藥的不斷湧入，而導致其銷售額逐年走低，但2017年的銷售額仍然保持在46.33億美元。
羅氟司特市場擴張的另一個不利因素來自於其薄弱的專利保護。雖然羅氟司特在美國的化合物專利US5712298藉助於美國的藥品專利期延長制度，有效期一致截至2020年1月，但該專利在全球其他國家或地區均在2013~2014年間失效，從而導致部分國家已經出現了仿製品。而在美國的專利期也為所剩無幾，使得羅氟司特的市場表現有重大起色的希望變得非常渺茫。
3 羅氟司特的臨床應用情況
雖然羅氟司特上市後的市場表現令人失望，但其臨床應用價值仍然有很多可圈可點之處，特別是英國國家衛生與臨床優化研究院（NICE）早在2012年1月就推薦羅氟司特用於重症COPD的治療，又在2017年7月推薦該藥用於所有嚴重程度的COPD的治療，這是對羅氟司特治療這一適應症時良好成本效益特徵的充分肯定。
Kiff C發表於Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.雜誌2018年9月刊的一項成本-效益分析研究認為，與單獨的三重吸入療法（吸入糖皮質激素+長效毒蕈鹼拮抗劑+長效β2受體激動劑）相比，在其基礎上添加羅氟司特能非顯著性地降低重症COPD患者中度與重度發作的頻率，將羅氟司特添加到三重吸入療法的增量成本效果比（ICER）為2.4976萬英鎊。對於先前有過住院經歷的患者而言，羅氟司特能非顯著性地降低中度發作的頻次，並顯著地降低重度發作的頻次，這一人群中的ICER為7087英鎊。基於此，作者認為，對於患有重度或極重度COPD、慢性支氣管炎及有過發作史的患者而言，羅氟司特是一種具有良好成本-效益特徵的治療方法，將其添加到三重吸入療法後可滿足這一人群中先前未被滿足的臨床需求。值得注意的是，這一研究系在NICE制定的框架內進行。
4 國內註冊與臨床試驗概況
羅氟司特由於其中國化合物專利CN94192659.1在2014年7月屆滿，而曾經一度成為重複申報最嚴重的品種之一。根據藥智數據，共有70家國內企業獲得了羅氟司特片與/或原料藥的臨床試驗許可，但截止2018年10月中旬，僅有正大天晴等少數幾家企業公示了羅氟司特的臨床試驗信息（如圖3所示）
圖3羅氟司特國內臨床試驗公示信息
5 羅氟司特最新的臨床與非臨床研究進展
5.1 臨床研究進展
韓國研究人員Joo H等人發表於Tuberc Respir Dis (Seoul).雜誌的一項觀察性研究納入了269名分別用羅氟司特500μg（N=178）與羅氟司特250μg（N=91）治療的門診COPD患者。羅氟司特500μg組與250μg組的不良反應發生率分別為38.2%與25.3%（P=0.034），兩組的停藥率分別為41.6%與23.1%（P=0.003）。根據年齡、性別、吸菸狀態與肺功能進行調整後，500μg劑量下的停藥率顯著高於250μg（OR=2.87，P<0.001）。
Rabe KF等人發表於Lancet Respir Med.的一項跨國、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（ROBERT試驗）考察了羅氟司特500μg qd對重症COPD與慢性支氣管炎患者支氣管炎症的抗炎作用。該項研究共納入了158名伴有慢性排痰性咳嗽的重症COPD患者。分別連續治療16周後，羅氟司特組與安慰劑組受試者支氣管黏膜下層CD8細胞數量的變化情況的差異無統計學顯著性（治療比 1·03 [95% CI 0·82-1·30]; p=0·79）。但與安慰劑相比，羅氟司特500μg卻可顯著降低16周時支氣管活體樣品內的嗜酸粒細胞數量（治療比 0·53 [95% CI 0·34-0·82]; p=0·0046）。此外，羅氟司特組受試者誘導痰液內絕對（P=0.0045）與分化（P=0.0086）嗜酸性粒細胞計數均顯著低於安慰劑組。羅氟司特組與安慰劑組最常見（比如發生率>5%）的中度不良反應包括COPD惡化（4% vs 9%）、咳嗽（8% vs 5%）、腹瀉（5% vs 4%）與鼻咽炎（4% vs 6%）。重度（severe）不良反應包括COPD惡化（5% vs 3%）。兩組均無死亡病例，而兩組的嚴重不良反應發生率分別為10%與6%。值得注意的是，該項研究獲得了武田與阿斯利康的資助。
OPTIMIZE試驗是一項旨在考察不同的給藥方案對羅氟司特不良反應的影響的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。Watz H等人發表在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.文章報道稱，OPTIMIZE試驗中，1321名重症COPD患者以1:1:1的比例隨機分為三組，分別組每天一次羅氟司特250μg（250μg OD）、每隔一天一次羅氟司特500μg（500μg EOD）與每天一次羅氟司特（500μg OD）連續治療4周，各組再用每天一次羅氟司特500μg聯合標準療法治療8周。結果發現，250μg OD→500μg OD治療組的停藥率顯著低於500μg OD→500μg OD組（優勢比[OR]為0.66 [95% CI 0.47-0.93], p=0.017），而前者包括腹瀉、噁心、頭痛、食慾下降、失眠與腹痛在內的值得關注的不良反應發生率亦顯著低於後者（OR值為0.63 [95% CI 0.47-0.83], p=0.001）。雖然500μg EOD→500μg OD組停藥率與值得關注的不良反應的發生率均在數值上低於500μg OD→500μg OD，兩其差異均無統計學顯著性。
Facius A等人發表於Clin Pharmacokinet的一篇藥代動力學研究則進一步闡釋了OPTIMIZE試驗中的藥代動力學結果與藥代/藥效學模型特徵。Facius A的研究共納入了1238名患者的藥代動力學數據，結果發現，值得關注的不良反應的發生率隨著體內磷酸二酯酶Ⅳ抑制水平的上升而上升（迴歸方程斜率為0.484，CI：0.262~0.706，P=2×10-5）。根據PK/事件發生時間模型分析的預測，採用250μg增量滴定的受試者的停藥率顯著低於500μg每天一次或每隔一天一次的受試者，而其至停藥時間也顯著長於後兩者（P=0.0014）。
Martinez FJ等人發表在Am J Respir Crit Care Med.的文章對羅氟司特的兩項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照臨床試驗-REACT (NCT01329029) and RE2SPOND (NCT01443845)-進行了pooled分析。在整體的ITT人群中（n=4287），羅氟司特組中至重度發作次數與重度發作次數分別較安慰劑組降低12.3%（率比： 0.88 [95% CI: 0.80-0.97], p=0.0086）與16.1（率比：0.84 [95%CI：0.71-0.99], p=0.0409）。若受試者在前一內有過因為發作而住院治療的經歷，或前一年內有過兩次以上的發作，或基線嗜酸性粒細胞數量≥150×106/L或≥300×106/L，則羅氟司特降低中至重度發作的效果最為顯著，四種情況的率比依次為0.74(95%CI：0.63-0.88， p=0.0005) 、0.79(95%：0.65- 0.96, p=0.0160) 、0.81 (95%：0.71-0.93，p=0.0020) 與0.77(95%：0.61- 0.97，p=0.0264)。重度發作的降低也觀察到的類似的情況。對於先前有過住院經歷而且基線嗜酸性粒細胞數量≥150×106/L或≥300×106/L的受試者而言，羅氟司特組的中至重度發作率分別較安慰劑組降低34.5% (率比：0.65 [95%CI：0.52-0.82], p=0.0003)與42.7% (率比：0.57 [95%CI：0.37-0.88], p=0.0111)。
Kardos P等人在Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.雜誌發表了兩項前瞻性、非干預性研究（DINO與DACOTA）的結果。此兩項研究旨在評價羅氟司特500μg添加療法治療6個月對COPD患者健康狀態與生物質量的影響，分別有5462名與3645名受試者報名參加，其中3274名與916名受試者分別完成了DINO與DACOTA試驗。幾乎所有受試者都患有極嚴重的氣道阻塞，DINO與DACOTA試驗基線處臨床COPD問卷（CCQ）的平均總分分別為3.9分與3.7分。整體而言，DACOTA與DINO試驗中的提前停藥率分別為33.8%與30.6%。而項試驗的CCQ評分均較基線有顯著性與臨床相關性改善（DINO與DACOTA分別較基線平均變化1.36與0.91，兩者都P<0.001）。治療6個月後，COPD評估測試（CAT）得分的變化說明受試者的COPD症狀從重度（21~30分）損傷降低至了中度損傷（11~20分）。DACOTA試驗中，使用呼吸擴張劑後的FEV1平均增加了202mL（P<0.001）。兩項研究中最常見的不良反應包括腹瀉、噁心與體重減輕。
Rogliani P等人發表在Pulm Pharmacol Ther.的一項先導性臨床試驗評價了16名重度COPD患者在格隆溴銨治療2周後添加羅氟司特（N=8）或環索奈德（N=8）治療8周後對其肺容量與運動耐受性的影響。雖然添加治療8周後，最低FEV1值與使用支氣管擴張劑後的FEV1值均有所增加，但增加幅度較小，因此不具有顯著性。此外，在格隆溴銨的基礎上添加羅氟司特或環索奈德均不能改善受試者的IC與步行距離。
我國延安人民醫院的研究人員發表在Medicine (Baltimore).的一項研究評價了羅氟司特對中國COPD患者的有效性與安全性。該項研究納入了120名COPD患者，以1:1的比例隨機分為兩組，分別用每天一次羅氟司特500μg或安慰劑治療12周後，與安慰劑相比，羅氟司特能顯著改善受試者FEV1（P<0.01）、FVC（用力肺活量P<0.01）、FEF25-75%（25%-75%肺活量的呼氣流速P<0.01）與SGRQ（聖喬治呼吸問卷得分P<0.01）較基線的變化情況。但羅氟司特組的不良反應發生率也高於安慰劑組，主要的不良反應包括上呼吸道感染（21.7% vs 11.7%）、腹瀉（13.3% vs 10.0%）、厭食（8.3% vs 6.7%）等。
5.2 薈萃分析
Shen LF等人發表於Ir J Med Sci.的文章對羅氟司特治療COPD的有效性與安全性進行了薈萃分析，該項分析納入了11項隨機化對照研究，其結果發現，與安慰劑相比，羅氟司特能顯著改善使用支氣管擴張劑前的FEV1（用力呼吸量，標準化差異為0.621 ± 0.161; 95% CI 0.306~0.936, p
5.3 臨床前研究
我國南方醫科大學的研究人員發表於Cell Proliferation 雜誌的一項細胞研究證實，作為一種磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑，羅氟司特與順鉑聯合用藥後能抑制卵巢癌OVCAR3與SKOV3細胞的細胞增殖，誘導其細胞凋亡，並將其細胞週期滯留於G0/G1期。羅氟司特還能誘導卵巢FtMt的表達、cAMP與PKA的表達，以及CREB的磷酸化反應，而上述作用可被H89所抑制。如果下調CREB則可抑制羅氟司特增強卵巢癌細胞對順鉑的敏感性的效果，同時抑制羅氟司特誘導的FtMt表達與CREB磷酸化反應。此外，羅氟司特還可逆轉順鉑耐藥性卵巢癌細胞株對順鉑的耐藥性，並誘導其中的FtMt表達與cAMP/PKA/CREB活化反應，同樣的，用H89處理或下調CREB均可抑制羅氟司特所誘導的上述變化。體內研究顯示，羅氟司特能抑制動物模型中SKOV-3或其順鉑耐藥株的進展。
動物模型研究顯示，大腦內的磷酸二酯酶Ⅳ（PDE4）被抑制後可改善動物的認知功能，Takano A等人發表於Mol Imaging Biol.的一項研究採用正電子成像術（PET）考察了羅氟司特以3.6μg~200μg/kg的劑量靜脈注射後對恆河猴腦部PDE4的佔領率。其結果發現，PDE4佔領率的增加顯示出劑量依賴性與血漿濃度依賴，然而即使在最大的給藥劑量（200μg/kg）下，羅氟司特對腦部PDE4的佔領率也低於50%。
Santiago A等人發表於Neuropharmacology的文章將大鼠用慢性腦低灌注處理之後腹腔內注射羅氟司特0.003與0.01mg/kg，每天一次，連續29天。研究人員在CCH後的第7、14與21天採用厭惡徑向迷宮法（AvRM）評價了動物的記憶功能，並採用Nissl 與Kluver-Barrera染色法分別考察了羅氟司特對海馬神經退化與白質損傷的影響。結果發現，反覆用羅氟司特處理能恢復CCH所誘導的認知功能損傷，但無法逆轉海馬神經退化。在用羅氟司特處理的大鼠的視束內白質損傷也有所緩解。體外研究顯示，羅氟司特能升高含髓鞘的原發性小膠質細胞內Arg-1基因表達水平。
El-Ashmawy NE等人發表於Int Immunopharmacol.的一項研究考察了羅氟司特對右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導的大鼠潰瘍性結腸炎（UC）模型的抗炎作用，並探討了可能的分子機制。結果發現，羅氟司特能延長所述UC模型的結腸長度，預防體重減輕，並改善結腸的組織學評分，從而能緩解結腸炎的嚴重程度。此外，羅氟司特還能通過降低結腸內的TNF-α濃度、NO與MPO活性，並下調下調iNOS基因的表達水平，從而抑制UC模型中的炎症性應答。羅氟司特處理組的cAMP水平也顯著低於空白對照組。
Peng S等人發表於Cell Physiol Biochem.的一項研究將分離自大鼠的海馬神經元分別用七氟烷或七氟烷+羅氟司特處理，從而考察羅氟司特對海馬神經元的保護作用。結果發現，羅氟司特能促進cAMP的釋放，並下調PDE-4的蛋白表達。羅氟司特單獨處理（1μg）不影響海馬神經元的活力與凋亡水平，但卻能升高七氟烷處理的神經元的細胞活力，並降低其凋亡水平。此外，羅氟司特還能使被七氟烷所滅活的MEK/ERK通路得以恢復。
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