歐盟採取措施控制氟喹諾酮和喹諾酮類藥品的嚴重風險
美國修訂阿片類藥品的風險管理計劃
英國警示達利珠單抗的自身免疫性腦炎風險
藥物警戒快訊 2018年第10期
（總第186期）
歐盟採取措施控制氟喹諾酮和喹諾酮類藥品的嚴重風險
歐洲藥品管理局（EMA）於2018年10月5日發佈信息，稱其藥物警戒和風險評估委員會（PRAC）通過對使用氟喹諾酮和喹諾酮發生致殘性和潛在長期性副作用報告的評估，建議限制這些抗生素（口服制劑、注射製劑和吸入劑）的使用。評估綜合了EMA於2018年6月召開的關於氟喹諾酮和喹諾酮聽證會上患者、醫務人員以及學術界的觀點。使用氟喹諾酮和喹諾酮患者發生了罕見的長期性和致殘性副作用，主要涉及肌肉、肌腱、骨骼和神經系統。
通過對這些副作用的評價，PRAC建議一些藥物，包括所有含喹諾酮的藥物，應撤出市場。因為這些藥物僅批准用於此類抗生素不應再允許治療的感染。
PRAC建議保留氟喹諾酮類抗生素，但不應用於以下情況：
● 治療那些可能不治療也會好轉或不嚴重的感染，如喉部感染；
● 預防旅行者腹瀉（traveller’s diarrhoea）或複發性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；
● 治療那些之前使用氟喹諾酮或喹諾酮類抗生素髮生過嚴重副作用的患者；
● 治療輕度或中度的嚴重感染，其他正常推薦治療上述感染的抗菌藥無法使用的情況除外；
PRAC建議氟喹諾酮類抗生素謹慎用於以下患者：老年人、腎功能不全患者、移植患者或那些使用全身用糖皮質激素的患者，這些患者發生氟喹諾酮或喹諾酮導致的肌腱斷裂的風險較高。
PRAC建議，醫務人員應警告患者在出現肌肉、肌腱或骨骼副作用的早期症狀（例如肌腱發炎或撕裂、肌痛或肌無力、關節疼痛或腫脹）或者神經系統副作用早期症狀（例如感覺針刺或針扎感、疲乏、抑鬱、意識模糊、自殺意念、睡眠障礙、視覺和聽覺問題、味覺和嗅覺改變）時就應停用氟喹諾酮類抗生素。
氟喹諾酮類藥品的說明書將進行更新，以體現限制使用的信息。PRAC的建議將提交給EMA的人用醫藥產品委員會（CHMP），被其採納後將成為EMA的最終意見，並經歐盟委員會批准成為具有法律約束力的決定在歐盟成員國內適用。
氟喹諾酮和喹諾酮是一類廣譜抗生素，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均具有抗菌活性。本次評估涵蓋的氟喹諾酮類抗生素包括：環丙沙星、氟甲喹（flumequine）、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星，喹諾酮類抗生素包括：西諾沙星（cinoxacin）、萘啶酸、吡哌酸。此次評估僅涉及全身給藥（口服和注射）和吸入給藥的藥物。
(EMA網站)
美國修訂阿片類藥品的風險管理計劃
作為解決阿片類危機行動的一部分，美國食品藥品管理局（FDA）於2018年9月18日採取新的措施，即通過批准新的阿片類鎮痛藥的風險評估和降低計劃（REMS），以更好幫助患者和醫務人員瞭解使用阿片類止痛藥的嚴重風險。新的REMS首次適用於門診使用的速釋劑型的阿片類鎮痛藥，同時也適用於緩釋/長效的阿片類鎮痛藥，緩釋/長效鎮痛藥自2012年就實施了REMS。
REMS計劃首次要求向參與疼痛患者管理的醫務人員提供培訓，而不僅僅是培訓處方醫師。例如，護士和藥劑師也需要接受REMS提供的培訓。新的REMS還要求對醫務人員的教育內容應涵蓋有關疼痛管理的更廣泛的信息，包括阿片類藥物的替代治療。FDA還批准了新的產品說明書，包含通過新的REMS為醫務人員提供教育的信息。
自2012年以來，緩釋/長效阿片類鎮痛藥的製造商一直通過REMS向處方這些產品的醫師提供培訓，這也是REMS的主要內容。為了滿足這一要求，製藥公司一直向有資質的繼續教育機構提供無限制的補助金，以便根據FDA要求為處方醫師開發教育課程。根據此次採取的最終措施，這些要求目前也適用於門診使用的速釋劑型的阿片類鎮痛藥品。速釋藥品佔門診處方中所有阿片類止痛藥的90%。此外，自2011年12月以來，速釋型透粘膜芬太尼（TIRF）處方藥也必須實施REMS。
除了擴大REMS以包括門診使用的阿片類鎮痛藥外，FDA還批准了新的阿片類鎮痛REMS教育藍圖（Blueprint），用於提供給參與疼痛治療和監測的醫務人員。該藍圖包括了更新的教育內容。FDA認為所有參與疼痛患者管理的醫務人員都應該接受關於阿片類藥物安全使用的教育，以便他們處方或配售阿片類藥品或監測用藥患者時，能夠確保患者使用正確的藥品並在使用過程中接受適當的臨床監測。
此次行動極大地擴充了REMS覆蓋的產品數量。以前適用REMS的緩釋/長效阿片類鎮痛藥有62個產品，而新修訂的REMS同樣適用於門診使用的347個阿片類鎮痛藥。該REMS仍然包括給患者和護理人員的用藥指南（Medication Guides）、新的患者諮詢指南（Patient Counseling Guides，用以協助醫務人員與患者進行重要溝通）以及後效評估計劃。
FDA還更新了門診用阿片類鎮痛藥的說明書，在說明書中增加通過REMS為參與疼痛患者治療和監測的處方醫生和其他醫務人員提供教育的信息。新的說明書在黑框警告以及“警告及注意事項”部分增加了關於REMS-認證教育的信息，並強烈鼓勵提供者完成REMS-認證教育計劃；向患者和護理人員就安全用藥、藥品風險以及適當存儲和處理這些藥品提供諮詢；向患者及其護理人員強調閱讀藥師提供的《用藥指南》的重要性；並考慮其他提高患者、家庭和社區用藥安全的方法。
處方醫師或其他醫務人員並沒有被強制要求接受REMS提供的培訓，並且完成培訓也不是給患者處方阿片類鎮痛藥的先決條件。然而，FDA的阿片類政策指導委員會（Opioid Policy Steering Committee）一直在考慮是否存在需要對醫務人員進行某種形式的強制性教育的情況，以及該機構將如何實現這一目標。FDA最近還向美國國家科學工程和醫學學院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine）授權了一份合同，要求制定一個框架，以幫助醫學專業協會制定基於證據的指導方針，指導合理處方阿片類止痛藥用於特定疾病或普通外科手術引起的急性疼痛。FDA的目標是通過確保醫生知曉合理處方藥品的建議、醫務人員瞭解如何識別患者濫用，以及如何對存在阿片使用障礙的患者進行治療，來減少不必要或不適當的阿片類藥物暴露。
作為美國衛生部應對阿片類危機五點戰略的一部分，FDA仍然致力於在所有方面解決全國阿片類成癮危機，重點關注減少不必要、不適當的阿片類暴露和預防新的成癮；支持阿片類使用障礙患者的治療；促進開發新的疼痛治療方法和更耐濫用和誤用的阿片類藥物；對非法進口和銷售阿片類產品的行為採取行動。FDA還將繼續評估阿片類目前在市場上的使用情況，包括醫療用途使用和非法使用，並在需要時採取監管行動。
（美國FDA網站）
英國警示達利珠單抗的自身免疫性腦炎風險
英國藥品和健康產品管理局（MHRA）於2018年9月25日發出通告，警示達利珠單抗引起的自身免疫性腦炎風險。該風險在一些患者停止治療數月後仍可能出現，停用達利珠單抗後腦炎風險應繼續監測12個月。
達利珠單抗（商品名為Zinbryta）於2018年3月撤出整個歐盟市場並召回，主要是因為出現了嚴重和潛在致命免疫反應的報告，這些反應影響大腦（包括腦炎和腦膜腦炎）、肝臟以及其他器官（詳細信息請參閱MHRA於2018年3月發佈的Drug Safety Update）。當時建議醫生按照臨床須知應至少每月或更頻繁地進行監測，直至末次用藥後6個月。
在2018年8月，EMA從上市許可持有人（MAH）處獲知多例停用達利珠單抗後出現免疫介導的腦炎的病例。同月，MAH簽署了致醫生信，告知了該風險並更新了建議。此次MHRA基於英國藥物警戒專家顧問委員會的意見在本公告中發佈了更進一步的建議。
給醫務人員的建議：
● 免疫介導的腦炎的病例，包括抗N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體腦炎，可發生在停用達利珠單抗數月後；
● 處方醫師應聯繫停用達利珠單抗的患者和其護理人員，並建議如果發生任何常見的前驅症狀或出現精神、神經、行為、認知或運動方面的早期常見症狀，應立即就醫；
● 如果患者出現非典型神經精神症狀，應高度懷疑為自身免疫性腦炎；
● 建議臨床醫師對自身免疫性腦炎的任何症狀提高警惕，在停用達利珠單抗後應繼續再監測12個月；
● 應注意到近期文獻上發表一例患者使用達利珠單抗後發生膠質細胞原纖維酸性蛋白（GFAP）α免疫球蛋白G（IgG）相關腦炎的病例；
● 如果懷疑患者停用達利珠單抗後發生了腦炎，應考慮儘快進行更廣泛的自身抗體（如神經元細胞表面和突觸蛋白的抗原）檢測，包括腦脊液（CSF）與血清中的抗NMDA受體抗體檢測；
● 確保讓自身免疫性腦炎診斷和治療領域專家評估所有可疑病例；
● 通過黃卡系統立即報告可疑藥品不良反應，包括停藥後發生的不良反應。
自2018年7月10日以來共有7例停藥後發生腦炎的病例被報告，其中2例確認為抗NMDA受體腦炎（包括1例英國病例）。一些其他腦炎病例報告的症狀涉及了全身性皮疹、溼疹、肝酶升高、皮膚反應、嗜酸性粒細胞增多和/或嗜酸細胞浸潤。報告的抗NMDA受體腦炎病例發生在停用達利珠單抗後的3-4個月，抗NMDA受體腦炎病例表現為頭痛、發熱、嘔吐、意識不清、震顫、視覺障礙和癲癇發作。自身免疫性腦炎可以發展為嚴重且持續性大腦功能失調，可能導致死亡，但是經過治療可以全面或顯著恢復，特別是儘早診斷並進行多學科的綜合治療。在有不良反應結果的報告中，大多數的患者未完全康復。目前尚不明確達利珠單抗的自身免疫性腦炎的發生率。
2018年7月15日一篇文獻報道了1例患者使用達利珠單抗後發生了激素敏感型GFAPα IgG相關的腦炎的病例。患者表現為攻擊性行為和偶爾的自殺意念，4個月後由於間或失語、進行性記憶喪失、疲勞和抑鬱住院治療。患者進行甲基強的松龍與血漿置換的治療後症狀部分改善。
臨床醫師應對自身免疫性腦炎的任何症狀提高警惕，並將可能出現的症狀以及發生如何處理的信息告知所有之前使用過達利珠單抗治療的患者和其護理人員。如果多發性硬化患者表現為非典型症狀，尤其是神經精神疾病症狀，應全面瞭解患者用藥史，如果發現之前使用過達利珠單抗，應高度懷疑自身免疫性腦炎。如果停用達利珠單抗的患者懷疑發生了腦炎，醫生應在腦脊液和血清中進行NMDA受體抗體的檢測。既然近期報道了1例抗GFAP的腦炎病例，應進行更廣泛的自身抗體的檢測（例如神經元細胞表面和突觸蛋白的抗原）。保證讓自身免疫性腦炎診斷和治療領域專家評估所有可疑病例。許多患者可能沒有典型的自身免疫性腦炎抗體，意識到這一點很重要，因此在調查不一致時可能就需要一個臨床診斷。
參考信息：
1. Graus F,
et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391–404.2. Liu H, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with an ovarian teratoma: two cases report and anaesthesia considerations. BMC Anesthesiol 2015; 15: 150.
3. Newman MP, et al. Autoimmune encephalitis. Intern Med J 2016; 46: 148–57.
4. Luessi F, et al. GFAPα IgG-associated encephalitis upon daclizumab treatment of MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e481.
（英國MHRA網站）
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