潘集區境，先秦時期，屬州來國，後被楚國所滅。
秦代，置下蔡縣，先後屬泗水郡、九江郡。
漢朝，元狩元年(前122年)淮南國廢，下蔡縣屬沛郡。
隋代，仍置下蔡縣，屬淮南道。
唐朝，為下蔡縣，屬穎州。
潘集區人民政府
宋初為壽州，屬淮南西路;政和六年(1116年)壽州升為壽春府，下蔡為府治。
元代，下蔡縣隸屬安豐路。
清代，初屬鳳陽府。雍正十年(1732年)置鳳臺縣;同治四年(1865年)，移縣治於下蔡，隸屬鳳陽府管轄。
民國三年(1914年)，屬淮泗道;民國十七年(1928年)，直隸安徽道;民國二十一年(1932年)，屬安徽省第四行政督察區，隸屬壽縣專員公署;民國二十七年(1938年)屬安徽省第七行政督察區，隸屬阜陽專員公署。
中華人民共和國後，於1972年9月，鳳臺縣的高皇、古溝、潘集、泥河、夾溝等5個公社和安徽生產建設兵團所屬的二道河農場劃入淮南市;1972年12月，設置古溝區;1980年10月，古溝區更名為潘集區。
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