王莽末年，天下大乱，活动于山东的农民起义军势力越来越大。这支起义军比较特殊，他们把眉毛都涂成红色，所以被成为赤眉军。赤眉军以山东为根据地，多次打败王莽派来的政府军，一时间势力发展到几十万人。
随着绿林、赤眉等多支农民军起义，身为一介布衣的汉室宗亲刘秀在南阳也乘势起兵，加入绿林军队伍，并在昆阳城外大破王莽42万征讨大军，使革命形势出现了一边倒。后绿林军顺利攻入长安，新朝灭亡。
由于绿林军害死刘秀大哥刘縯，刘秀一直忍辱负重，等到新朝覆灭后，河北各州郡都在观望，未曾归附绿林军建立的更始政权，而赤眉军在山东发展迅速、声势日益壮大，还有“河北三王”、铜马、尤来等农民军，于是刘秀被派到河北镇慰各州郡。
刘秀到了河北后，逐渐发展自己的势力，并击破王郎，降服铜马等农民军，势力日益壮大。公元25年六月，刘秀在河北鄗城即皇帝位，建立东汉，改元建武。
更始政权灭亡新朝后，活动于山东的赤眉军向更始投降，但是更始冷落赤眉军首领，导致双方开战。公元25年，赤眉军30万众兵分两路，由樊崇和徐宣分别率领，进攻关中，并拥立汉宗室刘盆子为帝。而在长安的更始政权由于政治混乱，内部分裂，导致与赤眉大军交战均大败而归，死伤甚重，三辅震动，不久，更始向赤眉请降，后为赤眉缢杀，更始政权灭亡。刘秀闻绿林、赤眉两支起义军发生了火并，也派邓禹西入关中，以观时变。
青犊、赤眉贼人函谷关，攻更始。光武乃遣邓禹率六裨将引兵而西，以更始、赤眉之乱。此间，关中产生饥荒，赤眉数十万大军挤在长安，严重缺乏粮食，人心涣散，只得撤出长安西走陇右以补充粮草，结果被割据陇右的隗嚣击败，赤眉军又只得东归再次折回长安，并击败了进驻那里的邓禹军，迫使邓禹退出长安。刘秀闻邓禹失利，派冯异进入关中，并在崤底重创赤眉军。
刘秀鉴于关中大饥，料定赤眉军必向东或南方向运动，遂派遣破奸将军侯进等屯新安，建威大将军耿弇屯宜阳，在东、南两个方向堵住赤眉军去路。不久，刘秀得知赤眉军主力十多万众南下走宜阳，亲自引大军驰援宜阳一线，与耿弇等人会合，共同阻击赤眉南下。
冯异与赤眉战于崤底，大破之，余众南向宜阳，帝（刘秀）自将征之。
刘秀亲率六军，于宜阳前线将大军摆开阵势，赤眉大军兵士疲敝，粮草缺乏，士气低落到了极点，根本无力再战，而后面又有冯异的大军堵住退路，于是被迫投降，并向刘秀呈上了得自更始帝之处传国玉玺和更始的七尺宝剑，至此纵横山东十余年的赤眉军被刘秀降服。
冯异与赤眉战于崤底，大破之，余众南向宜阳，帝自将征之。己亥，幸宜阳。甲辰，亲勒六军，大陈戎马，大司马吴汉精卒当前，中军次之，骁骑、武卫分陈左右。赤眉望见震怖，遣使乞降。赤眉军虽然人数众多，势力强大，但是最终还是走向了灭亡。其灭亡原因主要有：
1、将领目光短浅，没有长远的战略眼光和规划，如同流寇一般，对当时的局势不了解，当时刘秀已经在河北实力壮大，赤眉军却舍近求远，攻击关中的更始政权而不去攻打河北的刘秀，致使刘秀坐收渔翁之利，而且断了自己的归路；
2、没有自己的根据地，前期活动于山东一带，有自己的根据地和民众基础，所以多次打败王莽的军队，但是绿林军占领长安后，赤眉军却放弃了自己的根据地，贸然西进来到关中，虽然消灭了更始政权，但也让自己陷入不利的境地；赤眉军虽然人数众多，但是没有攻城略地扩大自己的地盘，而军饷全靠抢，没有稳定的来源，后勤难以保障。
3、对手强大。刘秀是中国历史上最会打仗的皇帝之一，昆阳之战就可以看出其军事造诣。刘秀在河北消灭王朗，降服铜马等多支农民军，实力已经很强大，并且声望较高，深得民心。而且最后以逸待劳，堵住赤眉军归路，使其丧失反抗的勇气，刘秀的战略眼光独到，富有谋略。
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