王莽末年，天下大亂，活動於山東的農民起義軍勢力越來越大。這支起義軍比較特殊，他們把眉毛都塗成紅色，所以被成為赤眉軍。赤眉軍以山東為根據地，多次打敗王莽派來的政府軍，一時間勢力發展到幾十萬人。
隨著綠林、赤眉等多支農民軍起義，身為一介布衣的漢室宗親劉秀在南陽也乘勢起兵，加入綠林軍隊伍，並在昆陽城外大破王莽42萬征討大軍，使革命形勢出現了一邊倒。後綠林軍順利攻入長安，新朝滅亡。
由於綠林軍害死劉秀大哥劉縯，劉秀一直忍辱負重，等到新朝覆滅後，河北各州郡都在觀望，未曾歸附綠林軍建立的更始政權，而赤眉軍在山東發展迅速、聲勢日益壯大，還有“河北三王”、銅馬、尤來等農民軍，於是劉秀被派到河北鎮慰各州郡。
劉秀到了河北後，逐漸發展自己的勢力，並擊破王郎，降服銅馬等農民軍，勢力日益壯大。公元25年六月，劉秀在河北鄗城即皇帝位，建立東漢，改元建武。
更始政權滅亡新朝後，活動於山東的赤眉軍向更始投降，但是更始冷落赤眉軍首領，導致雙方開戰。公元25年，赤眉軍30萬眾兵分兩路，由樊崇和徐宣分別率領，進攻關中，並擁立漢宗室劉盆子為帝。而在長安的更始政權由於政治混亂，內部分裂，導致與赤眉大軍交戰均大敗而歸，死傷甚重，三輔震動，不久，更始向赤眉請降，後為赤眉縊殺，更始政權滅亡。劉秀聞綠林、赤眉兩支起義軍發生了火併，也派鄧禹西入關中，以觀時變。
青犢、赤眉賊人函谷關，攻更始。光武乃遣鄧禹率六裨將引兵而西，以更始、赤眉之亂。此間，關中產生饑荒，赤眉數十萬大軍擠在長安，嚴重缺乏糧食，人心渙散，只得撤出長安西走隴右以補充糧草，結果被割據隴右的隗囂擊敗，赤眉軍又只得東歸再次折回長安，並擊敗了進駐那裡的鄧禹軍，迫使鄧禹退出長安。劉秀聞鄧禹失利，派馮異進入關中，並在崤底重創赤眉軍。
劉秀鑑於關中大飢，料定赤眉軍必向東或南方向運動，遂派遣破奸將軍侯進等屯新安，建威大將軍耿弇屯宜陽，在東、南兩個方向堵住赤眉軍去路。不久，劉秀得知赤眉軍主力十多萬眾南下走宜陽，親自引大軍馳援宜陽一線，與耿弇等人會合，共同阻擊赤眉南下。
馮異與赤眉戰於崤底，大破之，餘眾南向宜陽，帝（劉秀）自將徵之。
劉秀親率六軍，於宜陽前線將大軍擺開陣勢，赤眉大軍兵士疲敝，糧草缺乏，士氣低落到了極點，根本無力再戰，而後面又有馮異的大軍堵住退路，於是被迫投降，並向劉秀呈上了得自更始帝之處傳國玉璽和更始的七尺寶劍，至此縱橫山東十餘年的赤眉軍被劉秀降服。
馮異與赤眉戰於崤底，大破之，餘眾南向宜陽，帝自將徵之。己亥，幸宜陽。甲辰，親勒六軍，大陳戎馬，大司馬吳漢精卒當前，中軍次之，驍騎、武衛分陳左右。赤眉望見震怖，遣使乞降。赤眉軍雖然人數眾多，勢力強大，但是最終還是走向了滅亡。其滅亡原因主要有：
1、將領目光短淺，沒有長遠的戰略眼光和規劃，如同流寇一般，對當時的局勢不瞭解，當時劉秀已經在河北實力壯大，赤眉軍卻捨近求遠，攻擊關中的更始政權而不去攻打河北的劉秀，致使劉秀坐收漁翁之利，而且斷了自己的歸路；
2、沒有自己的根據地，前期活動於山東一帶，有自己的根據地和民眾基礎，所以多次打敗王莽的軍隊，但是綠林軍佔領長安後，赤眉軍卻放棄了自己的根據地，貿然西進來到關中，雖然消滅了更始政權，但也讓自己陷入不利的境地；赤眉軍雖然人數眾多，但是沒有攻城略地擴大自己的地盤，而軍餉全靠搶，沒有穩定的來源，後勤難以保障。
3、對手強大。劉秀是中國歷史上最會打仗的皇帝之一，昆陽之戰就可以看出其軍事造詣。劉秀在河北消滅王朗，降服銅馬等多支農民軍，實力已經很強大，並且聲望較高，深得民心。而且最後以逸待勞，堵住赤眉軍歸路，使其喪失反抗的勇氣，劉秀的戰略眼光獨到，富有謀略。
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