德克萨斯A&M大学营养与食品科学系的研究人员最近进行的一项研究表明，一种新的调节机制如何作为糖尿病发展的重要生物标志物，以及预防糖尿病的潜在治疗靶点。
这项研究发表在《美国糖尿病协会糖尿病杂志》(diabetes journal of The American diabetes Association) 11月号的网络版上。
“胰高血糖素和胰岛素是靶组织(如肝脏)中最重要的胰腺激素，它们能控制适当的葡萄糖水平，以应对食物摄入，”德克萨斯A&M大学(Texas A&M University)营养与食品科学系的德克萨斯A&M AgriLife研究科学家郭绍东博士解释说。
郭是该研究的主要研究者和通讯作者，该研究还涉及到该部门的其他几名研究人员。中国重庆第三军医大学内分泌学系也参与了本研究;马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学系内分泌科;和化学系，克利夫兰州立大学，克利夫兰，俄亥俄州。
郭教授说，空腹时，胰a细胞分泌胰高血糖素来提高血糖，保护身体不受低血糖的影响。胰高血糖素也与糖尿病高血糖症的发生有关，主要是通过提高肝脏葡萄糖的产生(HGP)来实现的。
转录因子Foxo1是一种在调控基因表达中发挥重要作用的蛋白质，它通过增加编码负责葡萄糖生产的限速酶的基因的表达来促进HGP，他说。
郭教授解释说:“胰高血糖素通过与g蛋白偶联受体(GCGR)结合发挥作用。”“当受体与胰高血糖素结合时，它会刺激细胞膜，而细胞膜又会激活蛋白激酶A (PKA)，发出代谢酶或基因表达的信号，从而提高血糖。”
郭教授说，患有糖尿病的动物和人类血液中存在过量的胰高血糖素，会刺激过量的HGP，导致糖尿病高血糖。
他说:“肝糖代谢紊乱是2型糖尿病发生的主要潜在机制。”“胰激素胰高血糖素增加血红蛋白，胰岛素降低血红蛋白。”它们共同控制血糖稳态。
郭教授说，葡萄糖的产生是通过参与肝细胞核基因转录调控的胰岛素来抑制的，而Foxo1是调节细胞生长、分化和代谢的胰岛素信号级联的重要组成部分。
他说:“这项研究的目的是了解Foxo1在胰高血糖素如何调控HGP中扮演的角色。”“我们通过磷酸化研究了Foxo1调控的分子和生理机制，目的是更好地了解血糖稳态的基本原理和糖尿病的发病机制。”
磷酸化是一个磷酸基的附着，它对蛋白质的功能非常重要，因为这种改变会激活或停用人体近一半的酶，从而调节它们的功能。
为了确定这种Foxo1磷酸化在动物模型中如何发挥作用，研究人员使用CRISPR/CAS9技术在Foxo1‘敲入’小鼠的产生中进行研究。
他说:“当胰岛素降低、胰高血糖素在血液循环中增加时，空腹小鼠肝脏中的Foxo1就会稳定下来。”“刺激GCGR会导致腺苷酸环化酶的激活，这是一种在所有细胞中起关键调节作用的酶，会导致细胞内PKA水平升高。”
郭教授说，研究表明，小鼠肝脏Foxo1的缺失显著降低了肝脏葡萄糖的产生和血糖。
他说:“这个结果，以及我们从之前与该部门合作进行的一些研究中了解到的，表明我们已经发现了一种新的分子、细胞和生理机制，Foxo1通过磷酸化介导胰高血糖素信号，从而控制肝脏葡萄糖异生和血糖。”
郭教授说，这项研究进一步证明Foxo1是多种信号级联的中介，它将不同的激素和细胞内蛋白激酶整合到控制胰岛素敏感性、HGP和血糖的程序中。
郭教授说:“1型和2型糖尿病患者体内都存在高水平的胰高血糖素，而Foxo1在导致肝脏葡萄糖异生过剩并导致糖尿病高血糖的根本机制中起着关键作用。”“这表明，glucagon介导的HGP可能是控制和预防糖尿病的一种重要的潜在治疗干预手段。”
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