大航海时代与中国海禁
15世纪末，随着新大陆的发现及西方资本主义的发展，一些西方国家开始更多的寻求海外市场。历经迪亚士，麦哲伦，哥伦布，达伽马等人的探索后，葡萄牙率先找到了通往亚洲的通道。
之后的许多年里，葡萄牙人不断增加派往印度及沿线海路、要塞的舰船和人手，击败了奥斯曼帝国和威尼斯，成为印度洋北部、西部的霸主，垄断了印度与西欧的香料贸易。开始中国东南沿海寻找落脚点。
明初，中国沿海地区进行武装走私和抢掠骚扰。 对此，洪武年间，朱元璋为防沿海军阀余党与海盗滋扰，下令实施海禁政策，禁止中国人赴海外经商，也限制外国商人到中国进行贸易(进贡除外)。 而后随着倭寇之患，海禁政策愈加严格。
葡萄牙东来
1514年(明正德9年)，葡萄牙殖民主义者阿尔瓦雷斯率一支葡萄牙船队到达珠江口沿岸，要求登陆进行贸易，明政府拒绝。
广东右布政使吴延举擅立《番舶进贡交易之法》。规定，外国商船来华时间不受限制，一到广东就可以上税、卖货。此举一出，外国商船接踵而来。
朝廷官员认为吴延举应负有责任，但朝廷并未对吴延举进行追究，也没有对葡萄牙商船进行干预。
1515~1517年间，葡萄牙人不断派船到中国进行贸易。
1517年6月17日，费尔南·佩雷兹·德·安德拉德载葡萄牙使者佩雷斯率船队前往中国，抵达"屯门岛"。
当他们再北上时，遭到明水师阻拦，但葡萄牙人持坚船利炮，强行进入珠江内河，到达广州怀远驿。葡萄牙人自知中国人憎恶佛朗机人（明代对西欧人的称呼），于是假扮成伊斯兰教徒模样，宣称要向朝廷进贡。
两广总督陈金得知后，先安排他们在怀远驿住下，后发现他们并非伊斯兰教徒，也没有使节证明文件，而佛朗机亦不是历来进贡的国家。于是安排他们到光孝寺学习中国礼仪，同时将此事上奏朝廷。
1518年正月，朝廷答复，把佛朗机人带来的特产按市价折成银两，使节进京洽谈，请其余船只、人等立即返回。葡人没有按照明政府要求离开，而是退出广州，企图攻占南山半岛(今深圳南山区一带），但由于明驻军太多未能得逞。
随后他们退至"屯门岛"，安营扎寨，做更多的军事准备。“其人久留不去，剽劫行旅，至掠小儿为食。”（《明史列传》）
巧言令色，暗藏祸心
葡人眼见这样拖下去无法见到中国皇帝，于是就贿赂广东的宦官。此法立即奏效，在1519年底，朝廷允许他们到北京朝见。
1520年1月，佩雷斯终于从广州启程，他事先已买通宦官得知正德皇帝在南京游玩，赶了四个月的路到达南京。正德皇帝知道佛朗机使者到达南京却不急于召见，而是自行返回北京，并告知佩雷斯到北京朝见。
1521年1月，佩雷斯抵达北京。佩雷斯到北京后，又到处拉关系，行贿，并让自己的翻译火者亚三勾结宠臣江彬。火者亚三教正德皇帝学习葡萄牙语取乐，依仗皇帝及江彬的庇护经常对官员无礼冒犯。
主管外国进贡等事宜的四夷馆主客主事梁焯对不按规矩行礼的火者亚三施以杖刑，江彬得知后大骂梁焯，并向正德皇帝告状。但朝中憎恶江彬及火者亚三品行的人很多，又有朝中重臣帮梁焯求情，因此正德皇帝并未治梁焯的罪。
明政府抗击殖民侵略
1521年4月20日，正德皇帝病逝，皇太后当天就根据群臣意见杀了江彬，后又将火者亚三处死，并下诏不许佛朗机进贡。
7月，广东官员报，有葡人到广州要求进行贸易，礼部认为佛朗机人假借使者之名挟货通市，在广东沿海屯驻过久，有所窥伺，兵部亦持类似观点。
嘉靖皇帝根据江彬及火者亚三的表现及礼部与兵部的态度，下令官员尽快驱逐佛朗机人，并再不许入境。
时年56岁的广东海道副使汪鋐奉命驱逐佛朗机人。汪鋐亲率军民猛攻葡船队，却遇葡萄牙4艘火炮船前来援助，明军终因葡人火炮猛烈而败阵。
汪鋐在第一次进攻失败后，新制定了作战计划。他亲率军士4000众，船只50余再次攻打葡人船队。葡人大败，逃回已窃据的满剌加（今马六甲海峡）。“官军得其礮（西式大炮），即名为佛郎机，副使汪鋐进之朝。”至此，中国收回被葡人盘踞的“屯门岛”及经常滋扰的“屯门澳”及“葵涌海澳”。
1522（嘉靖元年）9月，佛朗机首领别都卢率其所属千人准备劫掠新会县茜草湾，汪鋐得报，令明军舰队迅速出击，重创葡军，生擒别都卢。此后，佛朗机闻"汪鋐"二字而丧胆。
阴谋占据澳门
战事虽败，但在巨额贸易利润的刺激下，葡萄牙人始终木放弃在中国建立殖民基地的目的，从广东被驱逐后，葡萄牙人转趋宁波的双屿、漳州的月港和泉州的浯屿。1548年起，明军在浙江巡抚朱纨等人的率领下,先后收复双屿、月港和浯屿，最后在福建走马溪大败葡人，使葡萄牙人不得不撤离闽浙沿海一带，重返广州外海的上川岛和浪白澳。在上川岛被明朝政府封锁后，浪白澳便成为葡人对华贸易的集中地。
然而，浪白澳与通商口岸广州“限隔海洋” 且“水土甚恶”，于是澳门成了葡萄牙人力图占据的目标。
1553 年，葡人船长索萨以航船在附近海域触礁、贡品被海水打湿为由，向广东地方官吏申请在澳门借地晾晒货物，并向广东海道副使汪柏行贿，这是葡萄牙人在屡遭明军重创后所采取的“和平”之策，葡萄牙人终于获准在澳门暂住。
自1557年起，葡萄牙人开始定居澳门，他们非法大兴土木、修建楼房围墙、甚至构筑炮台，迁居所有浪白澳之葡人。1557年，被葡萄牙人视为澳门的“开埠”之年。
中葡共治
葡人在澳门建立居留地后，葡萄牙印度总督无视中国主权，将澳门隶属于印度果阿，规定在这块居留地上生活的葡人必须服从每年自印度前往中国、日本的中日贸易船队司令的管辖。而澳门的葡萄牙人则在1560年前后，擅自组织市议会，负责各类市政事务。自治机构虽在1582年得到两广总督陈瑞的默认，但并未得到中国政府的正式认可。
1623年，葡印总督任命马土加路也为澳门首任总督，澳门政制开始形成总督与市议会并存的体制，这一体制持续了整整200年，直到1822年葡萄牙王国颁布第--部皇家宪法，规定澳督拥有所有民政与军政最高权利，市议会遂成为咨询机构。尽管如此，中国政府在明朝时期拥有澳门的完整主权并得以行使。
1573 年，葡人将原每年私授给广东海道副使的贿赂变成向明朝政府缴纳的地租，每年500两，不久又加火耗银15两。葡人缴纳地租，表明承认澳门是中国领土，而中国官府收受地租，则表明中国官府正式允准葡人在澳门租地居留。
明朝政府在澳门设立提调、备倭等守澳官和巡辑行署，掌管巡查拘捕海贼、奸伪事宜;香山县令是主管澳门地区一般民政与司法的长官，以行使明朝政府的统治权。明朝政府还在澳门设立中国官员向“夷目”宣读政府命令及双方官员会商政务的“议事亭”。
明朝政府采取了当时东亚地区各国口岸或京城普遍采用的措施。若葡人自相侵犯，中国官员允许由葡人自行决断，若案件涉及中国居民，不论中国人是原告还是被告，都由在澳门的中国官员审判。
至鸦片战争前，中葡关系基本保持着平和。
趁火打劫
1840年6月，英国发动鸦片战争。鸦片战争初起, 澳门葡人为保住澳门， 基本保持了中立但偏向中方的立场，至英国控制了整个珠江口、 清政府败象显露后，澳葡开始偏向英国。
19世纪80年代，葡萄牙抓住对中国进行外交讹诈的有利时机,在英国的默契下胁迫清政府签订了《中葡里斯本草约》,并在此基础上于签订了《中葡和好通商条约》。条约规定,中国政府准许葡萄牙“永居管理”澳门，葡萄牙未经中国政府同意不能将澳门转让其他国家。至此，中国最终丧失了对澳门的管治权。
参考史料：
《明实录》、《澳门记略》 、《清代外交史料》等。
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