【從症狀到診斷】咳嗽-胸悶-乏力-四肢麻木

本文刊於：中華全科醫師雜誌, 2018,17(12) : 1038-1041

摘要

報道1例以"咳嗽、胸悶、乏力伴四肢麻木"為主要臨床表現患者的診治過程，分析低鉀血癥的診斷及鑑別診斷臨床思路。

患者男性，14歲。主因"咳嗽、胸悶2周，乏力伴四肢麻木3 d",於2017年8月28日入院。2周前患者受涼後出現咳嗽、咳痰、胸悶，無發熱。先後口服頭孢克洛、羅紅黴素治療，無好轉。6 d前於外院檢測外周血常規：白細胞計數14.45×10⁹/L，中性粒細胞0.72，血生化：血鉀2.81 mmol/L、血氯94.4 mmol/L（正常參考值96.0~106.0 mmol/L）、血鈣2.58 mmol/L（正常參考值2.2~2.6 mmol/L）、血鎂0.59 mmol/L（正常參考值0.7~1.1 mmol/L）、肌酐101.5 μmol/L，診斷為"急性支氣管炎、低鉀血癥"，予頭孢唑肟2.0 g/d及氯化鉀1.5 g/d靜滴，複查血鉀2.59 mmol/L，停用抗生素，改為口服補鉀。3 d前活動後胸悶加重，出現乏力、四肢麻木，血鉀3.47 mmol/L、血鈣2.68 mmol/L、血鎂0.54 mmol/L，以"低鉀血癥原因待查"收入院。既往體健。祖母有低鉀血癥病史。

入院體檢：體溫36.3 ℃，脈搏92次/min，呼吸20次/min，血壓111/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,身高178 cm，體重74 kg。神志清楚，精神可，左上肢血壓120/86 mmHg，右上肢血壓111/82 mmHg，全身淺表淋巴結未觸及腫大。雙側扁桃體Ⅰ度腫大，甲狀腺不大。雙肺呼吸音粗，未聞及乾溼囉音，心界不大，心率92次/min，律齊。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，腸鳴音3次/min。四肢肌力5級，雙下肢不腫。

本例特點為青少年男性，咳嗽、胸悶上呼吸道感染症狀2周，治療後出現低鉀、低氯、低鎂，停抗生素並補鉀治療後血鉀水平仍低，低鉀血癥診斷明確。低鉀血癥原因複雜，應結合病史、臨床表現及化驗檢查，進行鑑別診斷。診斷思路包括從常見病因到少見病因以及鉀的來源與去路逐一排查。常見低鉀血癥原因包括：各種原因引起的攝入不足、腹瀉；內分泌疾如醛固酮增多症，皮質醇增多症及甲狀腺功能亢進症（甲亢）、嗜鉻細胞瘤所致的低鉀血癥；藥物性低鉀血癥：利尿劑、胰島素、外源性糖皮質激素、甘草類製劑、β2受體激動劑及鋇劑等；高血糖和糖尿病酮症酸中毒引起的低鉀血癥。少見的低鉀血癥原因包括：腎小管酸中毒和Fanconi綜合徵；離子通道異常疾病如Gitelman綜合徵（GS）、Batter綜合徵、Liddle綜合徵；先天性腎上腺增生及先天性肌纖維發育不良等。根據鉀離子代謝途徑，需考慮是否為腎性失鉀，腎性失鉀包括各種腎上腺疾病、離子通道異常疾病、腎臟、腎血管和腎小管性疾病以及利尿劑使用等；腎外失鉀：包括消化道、皮膚體液丟失、假性低鉀等情況；轉移性低鉀：包括週期性麻痺、胰島素及β2受體激動劑及鹼血癥等。

該患者既往體健，根據病史、臨床表現和體徵可排除消化道、汗液失鉀和利尿劑等藥物導致的低鉀；患者血壓不高，醛固酮和皮質醇增多引起的低鉀多伴有高血壓，與之不符；無高代謝症狀和週期性軟癱，不支持甲亢引起的低鉀性週期性麻痺。有上呼吸道感染症狀及抗生素使用史，急診室接診的低鉀血癥中近1/5有上感病史，可能與感染時Na⁺-K⁺-ATP酶活性增高，頭孢、青黴素等抗生素使腎小管上皮細胞膜滲透性和電位差改變或輸注葡萄糖導致K⁺入細胞內有關^[1]，感染控制停用抗生素後血鉀即恢復正常，但需除外其他原因所致低鉀。患者為青少年，血壓不高且低鉀、低氯，要警惕腎小管失鹽性腎病如Bartter綜合徵和GS^[2]，本例有低鎂，這是GS的特異性表現，可同步留取血、尿檢測鉀、鈣、鎂水平，血氣分析，必要時行腎活檢及基因檢測。

入院檢查：①血生化：鉀3.17 mmol/L，鈉138.0 mmol/L，氯97.0 mmol/L，鈣2.47 mmol/L，尿酸520.4 μmol/L(升高)；血清鎂0.66 mmol/L(降低)；尿鈣<2.50 mmol/24 h；尿鉀73.28 mmol/24 h。血氣分析：pH值7.46，血漿HCO^- 31.7 mmol/L（升高），BE 7 mmol/L；②尿遊離皮質醇95.36 μg/24 h（正常參考值58~403 μg/24 h），血皮質醇、ACTH節律符合生理性節律（表1）；甲狀腺功能及抗體未見異常。臥立位醛固酮結果提示腎素水平明顯升高（表2）。腎上腺CT掃描未見異常，腎臟B超和腎動脈B超檢查均未見異常。

檢測結果血鉀低、尿鉀排出增多，提示腎性排鉀，可排除週期性麻痺、胰島素治療等轉移性低鉀。腎性失鉀是成人失鉀最重要的原因^[3]。第一，藥物性低鉀：利尿劑、甘露醇、腎上腺皮質激素及抗生素如青黴素、頭孢等，藥物所致低鉀停藥後多可恢復，患者停用抗生素多日且常規補鉀後血鉀仍低，不支持。第二，內分泌激素水平改變：①原發性或繼發性醛固酮增多症，如醛固酮瘤、腎素瘤、腎動脈狹窄、心衰和肝硬化等有低血鉀伴醛固酮增多合併高血壓，患者的檢測結果提示腎素活性明顯升高，但醛固酮和ARR比值不高且血壓正常。腎臟、腎血管及腎上腺影像學檢查未見異常，且血壓正常肝臟和心功能正常，可排除；②類醛固酮樣物質產生或攝入增多，如17-α羥化酶缺乏症致去氧皮質酮產生增多、甘草攝入增多，患者第二性徵發育正常，無甘草服用史，不支持；③糖皮質激素產生增多，如Cushing綜合徵或異位ACTH分泌綜合徵，檢測皮質醇、ACTH水平均正常，可除外。第三，還包括血壓不高的低鉀血癥可見於腎小管酸中毒、Fanconi綜合徵^[4]，二者血氣分析呈現酸中毒，本例患者血氣pH值>7.35，不符合可排除。其他如腎小管離子通道異常所致的Batter綜合徵、GS血氣呈鹼中毒。其中GS多在兒童和青少年起病，血壓正常，低鉀鹼中毒伴有低鎂和低尿鈣，腎素升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活，這些指標特點和本例患者一致，初步考慮GS可能性大。腎活檢可見腎小球旁器增生，其次可有腎小管上皮細胞變性。建議患者腎穿，患者及家屬拒絕，確診有賴於基因檢測。

基因檢測示，SLC12A3基因有2個雜合突變（圖1），分別位於:①1號外顯子第208號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶（NM_000339.2 c.179 C>T），導致第60號氨基酸由蘇氨酸變異為蛋氨酸（p.Thr60Met）；②23號外顯子第2715號核苷酸由胞嘧啶錯義突變為胸腺嘧啶（NM_000339.2 c.2686 C>T），導致第896號氨基酸由精氨酸無義突變為終止密碼子（p.Arg896Ter）。檢索文獻[5,6]和人類基因突變數據庫（HGMD）上述突變均已報道可導致GS。

圖1 SLC12A3基因檢測圖，1號外顯子（左圖，c.179 C>T Thr60Met）和23號（右圖，c.2686 C>T Arg896Ter）雜合突變

GS是一種常染色體隱性遺傳的腎小管疾病，由於編碼SLC12A3的雙等位基因失活突變，導致遠曲小管對噻嗪類利尿劑敏感的Na⁺-Cl^-共同轉運體（NCCT）失活，腎臟遠曲小管（DCT）重吸收Na⁺、Cl^-減少, Na⁺/H⁺和Na⁺/K⁺交換增加，水丟失過多致使血容量減少，RAAS系統被激活，排鉀保鈉而致低鉀性代謝性鹼中毒^[7]。該病多見於青少年和成年，患病率約為1/40 000~10/40 000^[8,9]。臨床症狀缺乏特異性，主要有嗜鹽，多飲，多尿，肌肉無力，麻木，生長遲緩，可有關節疼痛和軟骨鈣質沉著等。典型表現為"五低一高"和代謝性鹼中毒，即低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、偏低血壓和RAAS活性增高。其中，低血鎂和低尿鈣對診斷GS有重要價值。其機制可能為腎小管管腔側Na

與GS同屬於腎小管失鹽性腎病的Bartter綜合徵也是一種常染色體隱性遺傳病，由於編碼髓襻升支粗段Na⁺-2Cl^--K⁺離子轉運體蛋白基因突變，導致Na⁺重吸收障礙，也表現為低鉀性代謝性鹼中毒，因此經典型Bartter綜合徵^[10]與GS臨床表現有交叉。二者腎組織學改變均有腎小球旁器肥大增生，局部腎素表達增加，這是RAAS系統激活的病理基礎，還可以有不同程度的腎小管上皮細胞空泡樣變性，與長期低鉀、RAAS激活有關；部分有腎小管上皮細胞萎縮，個別有腎小球系膜或基質增生，程度極輕。二者鑑別要點為GS發病年齡相對較晚、病情較輕，伴低血鎂、低尿鈣表現，症狀較輕者血鎂可正常;經典型Bartter綜合徵發病年齡相對較早、病情較重，可伴生長髮育遲緩，血鎂和尿鈣水平正常。有報道Bartter綜合徵的腎小球旁器中的緻密斑有環氧化酶2（COX2）表達

予患者高鈉、高鉀飲食，門冬氨酸鉀鎂口服治療。出院3個月內隨訪3次，血鉀3.0~3.5 mmol/L，血鎂0.6~0.7 mmol/L。症狀緩解，可正常生活和學習，並參加輕量體育活動。患者母親行基因檢測顯示，SLC12A3基因有1個雜合突變；父親拒絕檢查；患者的妹妹基因檢測未發現突變位點。

目前GS治療主要是糾正電解質和代謝紊亂，緩解臨床症狀。藥物治療方面，鼓勵所有患者維持高鈉及高鉀飲食，終生補充鉀和鎂，治療目標是血鉀>3.0 mmol/L，血鎂>0.6 mmol/L。另外，RAAS激活是其基本病理生理改變，選擇性/非選擇性醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等可作為治療低血鉀的替代選擇。前列腺素合成酶抑制劑（PGSIs）吲哚美辛以及COX 2抑制劑可以改善頑固性低鉀、低鎂血癥，但多數GS患者PGE

低鉀是臨床常見症狀，查找導致血鉀降低的原因需全面、系統的診斷，診斷流程圖見圖2。首先，行24 h同步血、尿鉀檢查，根據尿鉀水平判斷有無腎性失鉀，在確定有尿鉀排出增多的情況下進一步根據血壓鑑別。若血壓正常，考慮：①GS和Bartter綜合徵：均表現鹼中毒、RAAS激活，後者血鎂及尿鈣正常；②腎小管酸中毒、Fanconi綜合徵：血氣檢測為酸中毒、RAAS不活躍。若血壓升高，考慮：①原發性醛固酮增多症：代謝性鹼中毒，醛固酮水平增高，腎素水平降低；②繼發性醛固酮增多症（腎動脈狹窄/腎素瘤）：表現RAAS激活，腎素、醛固酮水平增高，腎臟及腎動脈超聲可有異常；③Liddle綜合徵：表現RAAS抑制，低腎素、低醛固酮；④Cushing綜合徵或服用甘草類藥物：病史、體徵和皮質醇及小劑量地塞米松抑制實驗等可協助診斷。

圖2 低鉀血癥診斷流程圖

志 謝

<strong>志謝　北京大學人民醫院內分泌科蔡曉凌醫生、張思敏醫生協助進行基因檢測並提供基因檢測報告

低鉀血癥是臨床最常見的電解質紊亂之一，病因複雜，鑑別診斷應有的放矢。本例Gitelman綜合徵以上呼吸道感染症狀就診，之後出現乏力、四肢麻木等低血鉀表現，化驗提示“五低一高”伴代謝性鹼中毒，根據典型臨床特徵，結合低鉀血癥的診斷流程提出臨床診斷，根據基因診斷確診。

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