文丨癌度醫學部

如果說腫瘤的發生是一場自身細胞的大亂鬥，那麼KRAS基因則更像是摁下這一場腥風血雨的開關。

在我們分享最新的科研成果前，不如來看看這個“臭名昭著”的KRAS基因到底是何方神聖：

KRAS基因突變-讓細胞瘋狂的開關

在肺癌中，非小細胞肺癌佔了絕大多數，其中表皮因子信號通路是非小細胞肺癌從形成到發展中極為重要的一環，當它和受體結合，激活後阻止了腫瘤細胞的死亡。“不死”的腫瘤細胞瘋狂生長，繁殖，腫瘤中的血管生成，供腫瘤生長和轉移。

當KRAS基因突變後，啟動了表皮因子信號通路下游的KRAS途徑並間接啟動其他途徑，它的結果就像是摁下了癌細胞瘋狂的開關，不僅加速了非小細胞肺癌的進展速度，更讓針對表皮因子信號通路上游的藥物失效。

可以說KRAS基因的突變與否和非小細胞肺癌的治療、進展還有患者的預後息息相關。遺憾的是，儘管科學家經歷了十幾年的研究也沒能發現藥物或疫苗靶向阻止人類KRAS G12D的蛋白。

KRAS基因與結腸癌的關係

KRAS基因的突變常常出現在密碼子12、13或61處發生的，其中12是常見的位點（以下稱為KRAS G12D），它也是人胃腸道癌症中最常見的KRAS突變體，會出現在大約45％的胰腺癌中和13%的結直腸癌中。

免疫療法：一場T細胞的正義之戰

腫瘤免疫治療作為一種創新的癌症治療方式，它並不直接攻擊癌細胞，而是通過激活人體自身免疫系統來抗擊腫瘤。

按照其作用機制和設計方法，主要分為兩大類：

一種是把腫瘤的特徵“告訴”免疫細胞，讓它們去定位，並造成殺傷，這種療法就是細胞免疫療法。

另一種是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產生攻擊，這種療法就是免疫檢查點抑制劑療法。

以PD-1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫腫瘤治療方案，正掀起一場前所未有的腫瘤治療革命，引領癌症治療的變革，為患者帶來新希望！不過，今天我們換個話題，談論一種細胞免疫療法。

在免疫大軍裡，有一種淋巴細胞叫做T細胞，它的分類和主要作用各不相同，其中的CD8+T細胞猶如英勇善戰的將軍，能夠對惡性腫瘤進行識別、攻擊和殺傷，並且動作迅速還可以持續長期發揮作用。有些狡猾的腫瘤細胞由於人體內某些分子的缺失可以完美躲避人體免疫的反抗，肆無忌憚生長，這時候利用在體外培養出的從人體自身腫瘤淋巴細胞中提取出的可以特異性CD8+T細胞專門識別和攻擊這一類逃避免疫的腫瘤細胞，就能起到作用。

當免疫療法遇上KRAS基因突變的結腸癌肺轉移患者

很多研究都是理論上很美好，現實裡很骨感，那麼這種利用自身免疫大將軍殲滅腫瘤的方法是否可行？

好的消息是一名患者已經在此項研究中受益。在2016年12月，國際頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》就報道了一名患有轉移性結直腸癌的50歲女性在進行的2期臨床試驗中，回輸了從自體分離培養的對突變KRAS基因有特異作用的CD8+T細胞後，腫瘤細胞被“打敗”的案例。

該名患者是由結腸癌發展轉移至肺癌的，在肺部有10個病灶，在手術切除肺部3個病灶後從中分離培養特異性識別突變體KRAS G12D的CD8+T細胞，篩選出最英勇善戰的將軍後再進行體外培養，擴充軍隊力量。

患者在進行化療後接受了這些自身免疫細胞的回輸，之後出現了讓人驚喜的變化。40天之後的第一次隨訪中，患者另外存在的7個轉移性肺癌病灶都開始有了消失或消退的現象，9個月後其中6個都有持續性消退，切除剩下的病變組織後，直到術後4個月患者仍處於臨床無病狀態。

圖1 T細胞免疫治療過程中患者CT影像變化情況

（配圖引自Tran E, Robbins PF, Lu YC, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Eng J Med, 2016, 375(23): 2255-2262.）

本次試驗屬於針對實體瘤有效的TIL（腫瘤浸潤淋巴）試驗，使用的是從患者自身體內切除的腫瘤中的淋巴細胞，經過體外培養後再次進入患者體內，識別本來逃避人體免疫的腫瘤細胞，對於該名患者的實體瘤展現出了不凡的表現，可以說對於KRAS基因突變的患者是一個好消息。

總結

這一案例給我們以下三點啟示：

第一，談到有效的腫瘤免疫治療，一般指的都是PD-1為代表的免疫檢查點抑制劑，而除了CAR-T等少數類型，細胞免疫療法大多被認為是無效的。本案例患者採用的TIL技術處於臨床試驗階段，還有待成熟和完善。

第二，癌症治療，一方面要遵循指南共識，另一方面也要根據個體情況制定個性化的治療方案，做到共性與個性的結合，才能最大限度的延長患者生存期，提高生存質量。

第三，在本次研究中並不是所有患者都能對TIL治療有反應。然而，目前成功的這一案例對於廣大KRAS突變的患者無疑意味著希望，因為僅僅在美國，每年將會有數千名患者可能從中受益。

癌症只是疾病的診斷，並不是對於生命的判決。在胰島素尚未被發現的時代，糖尿病尚且還是絕症，得了糖尿病只有絕望的等待生命走向盡頭。而隨著胰島素被發現不斷試驗，進入臨床，直到今天普遍應用後，糖尿病也結束了無藥可醫的時代，數以億計的糖尿病人可以像正常人一樣帶病生存，愉快得學習、生活、工作。

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參考文獻

1．El-Rayes BF, Lo Russo PM. Targeting the epidermal growth factor receptor. Br J Cancer, 2004, 91(3): 418-424.

2. Rossi A, Galetta D, Gridelli C. Biological prognostic and predictive factor in lung cancer. Oncology, 2009, 77(suppl 1): 90-96.

3. Tran E, Robbins PF, Lu YC, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Eng J Med, 2016, 375(23): 2255-2262.

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