古凉州即今甘肃武威一带，位于河西走廊的要冲，魏晋时期，这里是前凉统治者张轨家族据守的核心地区，也是西域汉文化的中心。张轨从小接受家学，精通儒术，青年时期以世家子弟的身份到洛阳求学拜隐士皇甫谧为师，并通过皇甫谧的推荐，进入仕途，一直做到散骑常侍，出人于皇帝身边。西晋永宁元年（301），张轨离开洛阳，出任凉州刺史兼护羌校尉。当时凉州局面混乱，张轨采取了一系列措施:阻击鲜卑的入侵，保境安民；重用人オ招纳当地有威望和才干的头面人物、文才武将参政议政；崇文重儒，重视教化，设学官，立学校，普及文化教育；督课农桑，发展商业，并铸造五铢钱在凉州通行。
经过有力的治理，凉州经济得以快速恢复和发展，凉州治所姑臧（今甘肃武威）成为西北地区的政治、经济和文化中心。西晋末年中原大乱，大批中原人士逃往经济富庶、社会安定的凉州避难，张轨设置武兴郡和晋兴郡安置流民，使中原文化得以在河西保存、扎根、繁荣。同时，流民的到来使劳动力增加，中原先进的生产经验得以传播，也促进了凉州社会经济的进一步发展。张轨始终忠于晋室，多次发兵不远数千里到京师洛阳增援解围，捍卫晋室。西晋末年政局混乱，州郡各自为政，自行停止了对朝廷的贡奉，唯独张轨“遣使贡献，岁时不绝”。
张轨死后，其子张寔继任凉州刺史。西晋灭亡后，张寔依然使用西晋愍帝司马邺的“建兴”年号，同时，他也建立了自己的年号“永安”，所以名义上是晋臣，但实际上是割据政权，史称前凉。张寔儿子张骏和孙子张重华统治时期，前凉达到极盛，疆域据有今甘肃、新疆及内蒙古、青海各一部分。张重华死后，他的儿子们争权夺位，历时十年凉州大姓也起兵反抗，前凉国势大衰。东晋太元元年（376），在前秦苻坚13万大军的大举进攻下，张轨后裔张天锡被迫投降，前凉灭亡。在大分裂的十六国时期，张轨家族据守河西，积极经略西域，为中国西北地区政治、经济、文化的发展和民族大融合作出了不可磨灭的历史贡献。
河西走廊自古就是兵家必争之地，十六国时期，为了争夺这一地区的控制权，多个民族建立的政权混战不已。东晋太元七年（382），前秦王苻坚授命骠骑将军、氏族人吕光率领由七万步兵和五千骑兵组成的西征大军，进军西域。第二年春天，吕光从长安出发，经河西走廊，出玉门关入西域。当时西域以焉耆和龟兹最为强大。焉耆王见吕光大军来势凶猛便主动联络了一些小国投降了。龟兹王则把守城门，严兵抵抗。吕光安营扎寨，双方打起了持久战。半年后，龟兹王熬不住了，从附近一些小国请来了70余万援兵，但最终还是被吕光打败了。经过一年多的征战，昌光统一了西域全境。
385年春，吕光带着西域骏马和各种珍奇异货班师回朝。吕光走到半路，得知前秦在淝水之战失利后已趋于瓦解的消息。回长安前途难料，吕光采纳谋土的建议，决定先在凉州立足，于是下令改向高昌进军，高昌太守杨輸举郡投降。凉州刺史派兵到酒泉阻击吕光，大败被捉，附近各族纷纷投降。吕光率军进入姑臧（今甘肃武威）385年九月，吕光自称凉州刺史、护羌校尉。就在这时，前秦王苻坚被杀害的疆耗传到了凉州，吕光号令三军穿素服悼念苻坚，随即自称凉州牧、酒泉公。第二年，吕光以姑臧为都建国，国号凉史称后凉。后凉强盛时，占有今甘肃西部和宁夏、青海、新疆的一部分。
就在昌光建立后凉的前一年，原前秦镇西将军、鲜卑酋长乞伏国仁在淝水之战后召集各部十余万人马，自称大将军、大单于，在苑川（今甘肃榆中）建国，史称西秦，其势力范围曾达今甘肃西南部和青海的一部分。乞伏国仁去世后，其弟乞伏乾归继位。迫于后凉的压力，乞伏乾归遣子去当人质，但不久就反悔了。因西秦王出尔反尔，数度叛离，东晋隆安元年（397），后凉昌光决定率十万大军讨伐西秦。西秦群臣大惊，纷纷劝乞伏乾归派儿子再去后凉做人质，向后凉称臣，然后率众向东逃去，避免和后凉刀兵相见。乞伏乾归不同意，他另有打算。
他认为吕光虽然兵多，但没有长久的谋略，且精兵都在吕光弟弟吕延手上，而吕延有勇无谋，吕延一败，吕光必然退兵，这时再追击，就可以取胜。乞伏乾归派人到后凉军中欺骗吕延，说乞伏乾归带人马逃到成纪（今甘肃静宁）去了。吕延信以为真，率领轻骑猛追。属下司马耿稚认为乞伏乾归勇略过人，不可能望风而逃，这个报信人目光向上，脸上的表情也闪烁不定，肯定有诈。他建议全军一起推进，步骑相接，各路人马到齐了再进攻。吕延不听劝阻，挥军直进，遭乞伏乾归伏击，死于战阵。精锐部队战败，吕光只好领兵回师姑臧。后凉在人马等方面都处于优势的情况下败给了西秦，受到了沉重的打击。吕光以护卫不力之名杀了吕延部下、匈奴卢水胡沮渠罗仇兄弟。
罗仇侄子沮渠蒙逊起兵反后凉，于397年推后凉建康（今甘肃高台）太守、汉人段业为凉州牧、建康公，建立北凉政权。401年，蒙逊杀段业，取而代之。与此同时，河西鲜卑（拓跋氏的一支）贵族禿发乌孤也与后凉决裂，于397年建立南凉政权。北凉敦煌太守、汉人李暠于400年自立，建立西凉政权。后凉势力日孤。吕光死后，其子侄自相残杀，使后凉陷入内外交困之中。403年，南凉、北凉、后秦联军包围姑臧，后凉王吕隆投降，后凉灭亡，存国仅18年。
西秦、北凉、南凉、西凉也互相攻伐，各方俱困。南凉与邻国连年交战，一度降附后秦，后败于夏国，410年被北凉逼得放弃姑臧迁都乐都（今青海乐都），接着又被数次围攻，414年西秦乘虚而入，南凉亡；西凉从建国开始就与北凉战个不休，421年终为北凉所灭；西秦连年与后秦、南凉、北凉、夏等国发生战争，426年，西秦攻北凉，夏国乘虚攻击西秦都城枹罕（今甘肃临夏），431年西秦亡；北凉先称藩于后秦，羽毛丰满后夺了南凉的国都姑臧，灭了西凉，但439年也灭于北魏。战争是血腥的，但民族关系并没有因战乱破裂，反而在打打杀杀的过程中加快了融合的速度。
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