导读
套细胞淋巴瘤(MCL)相对罕见，仅占非霍奇金淋巴瘤的6%。MCL虽然发病率低，但复杂多变，临床表现惰性且复发率高，较难治愈。第十五次全国白血病·淋巴瘤学术会议上，北京协和医院周道斌教授对MCL的治疗原则进行解析，并对MCL治疗未来的发展趋势予以展望。
MCL一般发生于年龄较大的患者，在男性中更为常见。90%的MCL表现为全身性淋巴结病变，常见骨髓浸润和脾肿大。MCL患者中常见结外器官受累，30%-50%MCL患者出现两种以上结外器官受累。MCL具有特征性的遗传学改变，经典遗传学标志为t(11;14)(q13;q32) 易位和细胞周期蛋白(Cyclin)D1过表达。MCL具有多样性，可分为经典MCL(cMCL)和白血病样非结节MCL(nnMCL)。cMCL较为常见，少有或无IGHV突变，SOX11呈阳性。nnMCL相对罕见，常有IGHV突变，SOX11呈阴性。cMCL累及淋巴结及结外，nnMCL累及外周血、骨髓、脾。cMCL具有多形性和侵袭性，nnMCL具有惰性，后期继发TP53等突变后具有侵袭性。
MCL临床上采用MIPI预后指标，根据年龄、体力评分、LDH、白细胞计数将患者进行预后分级。研究发现部分基因与MCL的预后显著相关，TP53突变决定了接受强化化学免疫治疗方案的MCL患者能否获益。未来随着试验数据的不断累积，相关基因的异常可能成为重要的MCL患者临床预后因素。
治疗原则方面，周道斌教授将MCL患者分为观察与等待患者，年轻且合并症少、适合强化疗患者，年老、合并症多患者以及体弱、不适合化疗患者四类。观察与等待患者指一般情况好、无B症状、LDH正常、无包块、非母细胞、Ki-67低的患者，对于这部分患者应予以观察。年轻、适合强化疗患者早期一般接受R-CHOP方案或者R-CHOP方案联合利妥昔单抗维持治疗，治疗效果通常不显著。R-HyperCAVD治疗方案能给这部分患者带来更好的5年PFS，但R-HyperCAVD治疗方案毒性较高，部分患者无法完成治疗，因此难以在一线治疗中使用。研究发现R-CHOP方案交替RDHAP方案，后续进行自体干细胞移植巩固能给患者带来较高的五年OS，同时并不会伴随较高的死亡率，是目前推荐的标准一线治疗方案。对于年老、不适合强化疗的患者，R-CHOP方案加利妥昔单抗维持和苯达莫司丁加利妥昔单抗维持为目前推荐的两个治疗方案。
大部分MCL患者在一线治疗后会出现复发，近年来也出现许多针对复发MCL患者的新药，包括来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、Bcl-2抑制剂等。虽然这些药物的相关试验并非头对头，无法直接进行比较，但是相关试验发现联合用药可以显著提高疗效，在传统的化疗中可以尝试加入新药以提升疗效。
BTK抑制剂近年来在MCL治疗中显示较好的疗效，研究发现伊布替尼单药治疗R/R MCL患者缓解率可达68%，中位PFS可达13.9个月。在伊布替尼的基础上联合使用利妥昔单抗能够进一步提升疗效，中位PFS可提升至43个月。国产新型BTK抑制剂泽布替尼则在R/R MCL患者中获得了高于80%的总生存率和高于70%的完全缓解率，67.4% 的患者缓解持续时间达到15个月，72.1%的患者PFS达到15个月。来那度胺虽然在MCL患者中效果一般，但是联合利妥昔单抗也能取得较好的疗效，完全缓解率可达36%，有效率达到57%。因此虽然大部分MCL患者在一线治疗后出现复发，但在后续的二线治疗中仍有多种药物选择。
谈到MCL治疗未来的发展趋势，周道斌教授提到了几个方向：Chemo-free(无化疗)、利妥昔单抗维持治疗的进一步优化、MRD驱动治疗、新药联合改变不良预后、精准医疗(个体化选择)。
研究发现来那度胺联合利妥昔单抗在初治MCL患者中2年PFS可达84.6%，MIPI评分与PFS结果无相关性，2年OS可达92.4%。WINDOW-1研究则发现对MCL患者采用伊布替尼联合利妥昔单抗进行诱导治疗，CR率可超过90%。因此无化疗方案在未来MCL治疗中有可能成为标准治疗方案，还需要更多的试验进行证实。
目前标准方案选择利妥昔单抗进行维持治疗，部分小分子靶向药如伊布替尼、来那度胺在维持治疗中也有一定效果。由于这些药物相对于利妥昔单抗使用更加方便，未来这些药物是否能够替代利妥昔单抗进行维持治疗，还需要后续试验进行证实。
分子生物学检测发现不同MCL患者外周血和骨髓中MRD阳性率有显著差别，MRD阳性和预后也存在一定关联。是否可以通过MRD检测驱动患者的治疗策略，是目前面临的课题。传统的治疗方案无法改善TP53突变的R/R MCL患者的预后，研究初步发现伊布替尼、来那度胺、利妥昔单抗三药联合可以改善R/R MCL患者的预后。未来部分新药的联合有可能改善MCL患者的不良预后。而未来随着各种新药的诞生，对MCL分子生物学的深度认识，个体化治疗将成为可能。
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