導讀
套細胞淋巴瘤(MCL)相對罕見，僅佔非霍奇金淋巴瘤的6%。MCL雖然發病率低，但複雜多變，臨床表現惰性且複發率高，較難治癒。第十五次全國白血病·淋巴瘤學術會議上，北京協和醫院周道斌教授對MCL的治療原則進行解析，並對MCL治療未來的發展趨勢予以展望。
MCL一般發生於年齡較大的患者，在男性中更為常見。90%的MCL表現為全身性淋巴結病變，常見骨髓浸潤和脾腫大。MCL患者中常見結外器官受累，30%-50%MCL患者出現兩種以上結外器官受累。MCL具有特徵性的遺傳學改變，經典遺傳學標誌為t(11;14)(q13;q32) 易位和細胞週期蛋白(Cyclin)D1過表達。MCL具有多樣性，可分為經典MCL(cMCL)和白血病樣非結節MCL(nnMCL)。cMCL較為常見，少有或無IGHV突變，SOX11呈陽性。nnMCL相對罕見，常有IGHV突變，SOX11呈陰性。cMCL累及淋巴結及結外，nnMCL累及外周血、骨髓、脾。cMCL具有多形性和侵襲性，nnMCL具有惰性，後期繼發TP53等突變後具有侵襲性。
MCL臨床上採用MIPI預後指標，根據年齡、體力評分、LDH、白細胞計數將患者進行預後分級。研究發現部分基因與MCL的預後顯著相關，TP53突變決定了接受強化化學免疫治療方案的MCL患者能否獲益。未來隨著試驗數據的不斷累積，相關基因的異常可能成為重要的MCL患者臨床預後因素。
治療原則方面，周道斌教授將MCL患者分為觀察與等待患者，年輕且合併症少、適合強化療患者，年老、合併症多患者以及體弱、不適合化療患者四類。觀察與等待患者指一般情況好、無B症狀、LDH正常、無包塊、非母細胞、Ki-67低的患者，對於這部分患者應予以觀察。年輕、適合強化療患者早期一般接受R-CHOP方案或者R-CHOP方案聯合利妥昔單抗維持治療，治療效果通常不顯著。R-HyperCAVD治療方案能給這部分患者帶來更好的5年PFS，但R-HyperCAVD治療方案毒性較高，部分患者無法完成治療，因此難以在一線治療中使用。研究發現R-CHOP方案交替RDHAP方案，後續進行自體幹細胞移植鞏固能給患者帶來較高的五年OS，同時並不會伴隨較高的死亡率，是目前推薦的標準一線治療方案。對於年老、不適合強化療的患者，R-CHOP方案加利妥昔單抗維持和苯達莫司丁加利妥昔單抗維持為目前推薦的兩個治療方案。
大部分MCL患者在一線治療後會出現復發，近年來也出現許多針對復發MCL患者的新藥，包括來那度胺、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、Bcl-2抑制劑等。雖然這些藥物的相關試驗並非頭對頭，無法直接進行比較，但是相關試驗發現聯合用藥可以顯著提高療效，在傳統的化療中可以嘗試加入新藥以提升療效。
BTK抑制劑近年來在MCL治療中顯示較好的療效，研究發現伊布替尼單藥治療R/R MCL患者緩解率可達68%，中位PFS可達13.9個月。在伊布替尼的基礎上聯合使用利妥昔單抗能夠進一步提升療效，中位PFS可提升至43個月。國產新型BTK抑制劑澤布替尼則在R/R MCL患者中獲得了高於80%的總生存率和高於70%的完全緩解率，67.4% 的患者緩解持續時間達到15個月，72.1%的患者PFS達到15個月。來那度胺雖然在MCL患者中效果一般，但是聯合利妥昔單抗也能取得較好的療效，完全緩解率可達36%，有效率達到57%。因此雖然大部分MCL患者在一線治療後出現復發，但在後續的二線治療中仍有多種藥物選擇。
談到MCL治療未來的發展趨勢，周道斌教授提到了幾個方向：Chemo-free(無化療)、利妥昔單抗維持治療的進一步優化、MRD驅動治療、新藥聯合改變不良預後、精準醫療(個體化選擇)。
研究發現來那度胺聯合利妥昔單抗在初治MCL患者中2年PFS可達84.6%，MIPI評分與PFS結果無相關性，2年OS可達92.4%。WINDOW-1研究則發現對MCL患者採用伊布替尼聯合利妥昔單抗進行誘導治療，CR率可超過90%。因此無化療方案在未來MCL治療中有可能成為標準治療方案，還需要更多的試驗進行證實。
目前標準方案選擇利妥昔單抗進行維持治療，部分小分子靶向藥如伊布替尼、來那度胺在維持治療中也有一定效果。由於這些藥物相對於利妥昔單抗使用更加方便，未來這些藥物是否能夠替代利妥昔單抗進行維持治療，還需要後續試驗進行證實。
分子生物學檢測發現不同MCL患者外周血和骨髓中MRD陽性率有顯著差別，MRD陽性和預後也存在一定關聯。是否可以通過MRD檢測驅動患者的治療策略，是目前面臨的課題。傳統的治療方案無法改善TP53突變的R/R MCL患者的預後，研究初步發現伊布替尼、來那度胺、利妥昔單抗三藥聯合可以改善R/R MCL患者的預後。未來部分新藥的聯合有可能改善MCL患者的不良預後。而未來隨著各種新藥的誕生，對MCL分子生物學的深度認識，個體化治療將成為可能。
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