筆者來帶大家聊聊研究最多的免疫治療的靶點之一TIM-3的相關情況。
在筆者看來，當前最熱門的靶點不止PD-1單抗，TIM-3是一類T細胞表面抑制性分子，能夠引起癌症與慢性病毒感染過程中T細胞的衰竭。與CTLA-4，PD-1類似，TIM3也是目前研究最多的免疫治療的靶點之一。免疫檢查點抑制劑，特別是靶向PD-1/PD-L1軸的抗體，已被證明可有效治療多種類型的腫瘤。然而目前免疫治療仍然面臨有效率較低，疾病控制時間較短等諸多問題。如同EGFR-TKI出現獲得性耐藥一樣，anti-PD-1免疫治療不可避免也面臨著同樣的問題。該研究通過使用EGFR（T790M/L858）及KRAS（G12D）突變的肺癌小鼠模型，分別構建anti-PD-1耐藥的小鼠模型。筆者首先分析了治療前及抗PD-1治療耐藥後小鼠腫瘤中T細胞的數量變化，結果發現無論是EGFR突變還是KRAS突變小鼠模型，均表現為CD4/CD8 T細胞比例顯著下降。這一結果表明抗PD-1治療耐藥後出現了CD8+T細胞衰竭。筆者進一步分析與T細胞功能相關的免疫檢查點分子表達狀態，結果發現兩組小鼠均存在多個免疫檢查點分子表達上調，尤其是Havcr2（TIM3）表達上調最明顯。
首先筆者發現在耐藥模型小鼠中TIM3表達增加僅出現在肺腫瘤中的T細胞，而非轉移的縱膈淋巴結及外周血中。TIM3陽性表達還與抗PD-1治療時間呈顯著地時間依賴性，治療前及治療敏感期TIM3陽性表達較低，而發生耐藥後TIM3陽性表達顯著增加。而在發生耐藥的腫瘤中TIM3陽性表達還與T細胞中PD-1抗體結合程度顯著相關，T細胞與PD-1抗體結合程度越高則TIM3陽性表達亦越強。上述結果表明抗PD-1治療耐藥後腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中TIM3表達獲得性增加。
2019年4月3日，恆瑞醫藥登記啟動SHR-1702單藥或聯合PD-1抗體治療晚期實體瘤的I期藥動學和藥效學研究，計劃入組54-78例晚期實體瘤患者。研究的主要目的是確定SHR-1702單藥或聯合卡瑞利珠單抗在晚期實體瘤受試者中的劑量限制性毒性（DLT）與最大耐受劑量（MTD）。次要目的是評價SHR-1702單藥或聯合卡瑞利珠單抗在晚期實體瘤受試者中的安全性、藥代動力學（PK）特徵、免疫原性、抗腫瘤活性（客觀緩解率（ORR））
TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是TIM家族的一個受體蛋白，在T細胞、Treg細胞、先天免疫細胞(樹突細胞、自然殺傷細胞、單核細胞)表面表達。TIM3有多種配體，如磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine)、半乳凝素9 (galectin-9)、HMGB1和CEACAM-1。
與其他免疫檢查點分子不同，TIM3並非在所有T細胞激活後得以上調，僅在CD4+輔助T細胞1 (Th1)和CD8+細胞毒性T細胞中上調，參與協同抑制作用。由其配體galectin-9激活後，TIM3會抑制效應T細胞的活性，並引起外周耐受。TIM3在T細胞在腫瘤中的損耗中起著關鍵作用。TIM3在使用抗PD-1治療產生耐藥性的動物T細胞中高表達。抗TIM3抗體與抗PD-1藥物聯用可抑制抗PD-1治療耐藥性的產生。
目前全球尚無TIM3靶點相關藥品獲批上市，在研項目19個，最快的尚處於II期階段。其中國內在研企業有6家。恆瑞醫藥有望搶佔國內市場。
在所有TIM-3抗體相關專利申請中，TIM-3抗體產品類專利申請約佔總申請量的46%，應用類專利申請佔比約為54%。美國、中國、歐洲和日本是本領域的主要專利產出國，美國佔比為60.8%。國外通過專利合作條約（PCT）途徑提交的專利申請佔比極大，比如美國為83.9%、日本為85.7%。筆者通過對全球TIM-3抗體及其應用領域的專利申請情況的分析發現，國外各大醫藥企業在該領域的申請量遠遠超過了高校和科研院所的申請量，其中排名靠前的醫藥企業有諾華製藥、葛蘭素史克、禮來公司、艾吉納斯公司等。以諾華製藥為例，諾華在TIM-3抗體領域提交了11件專利申請，涵蓋了從單克隆抗體、雙特異性抗體到TIM-3抗體與PD-1抗體等的聯合用藥、與藥物化合物聯合用藥等各個方面。
經筆者檢索後發現國內的研究機構進入TIM-3抗體領域較晚，原產國為中國的專利約佔國內TIM-3抗體領域專利申請總量的17.6%，佔比較低。原產國為中國的申請中，公司申請量約為53.8%，高校/科研院所專利申請佔比約為46.2%。通過以上分析可知，國內公司對於TIM-3抗體研究起步較晚，基礎較為薄弱。但是，由於TIM-3抗體是一個較新的領域，賽道並不擁擠，對TIM-3抗體及其應用的研究還需要進一步的探索，國內公司將大有可為。
TIM-3靶點為腫瘤免疫治療的有效靶點，其表達與腫瘤的不良預後有關，且與PD-1的耐藥有關。抗TIM-3單抗可與CTLA-4、PD-1和PD-L1抗體起到協同的作用，並且能夠治療PD-1和PD-L1耐藥的患者，期待進一步報道臨床研究結果。
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