帕金森病（Parkinson’s disease，PD)，又称震颤麻痹（paralysis agitans /shaking palsy），是一种中老年人群中最常见的神经系统变性疾病之一。仅在美国就有大约100万人患有PD【1】。
PD的临床特征可以概况为运动症状和非运动症状。黑质致密部多巴胺能神经元的缺失和营养不良纹状体的投射是PD的主要运动症状，包括静止性震颤、运动缓慢、僵硬以及术后不稳定等；而非运行症状则主要是受病理性α-syn影响而引起的其他神经系统症状，比如焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主功能障碍、便秘和认知障碍等【2-3 】。
在过去的十年中。全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）帮助研究者们发现了42个与PD相关的独立危险位点。在这些具有常见风险突变中，还包括与家族性帕金森病风险相关的罕见变异，如SNCA、LRRK2、GBA等【4-5】。早期的研究试图量化有多少个遗传风险是由常见变异所引起的，这些变异可以很容易地通过商业化基因分型阵列进行估算，而且应用GWAS研究可以评估遗传风险量【5, 6 】。自2011年以来，PD GWAS研究整合了基因表达和甲基化数据集，以评估PD位点的可能候选基因。许多流行病学和观察性研究都曾试图评PD风险，包括吸烟、咖啡因或职业危害等因素在内，但是，这些研究在确定这些因素的关联方面还存在局限性【6. 7】。
近期，在一项以Identifcation of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies为题在线发表在Lancet Neurology的前沿性研究中，Mike A Nalls（第一作者& 通讯作者，美国国立卫生研究院老化研究所，美国格伦·艾科国际数据技术公司）、Cornelis Blauwendraat（共同第一作者，美国国立卫生研究院老化研究所）、Costanza L Vallerga（共同第一作者，澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所）、Karl Heilbron（共同第一作者，美国23andMe生物科技公司）、Sara Bandres-Ciga（共同第一作者，美国国立卫生研究院老化研究所）、及Diana Chang（共同第一作者，美国基因泰克公司）等人旨在应用最大的GWAS数据集来鉴定新的
PD风险位点，进一步了解PD的病因【8】。 首先，Mike Nalls等人对来自欧洲祖先样本的17个PD数据集进行了meta分析，以鉴定新的疾病风险位点。这些数据集包含了所有可用的数据。其次，他们应用这些数据估计了遗传风险并建立了这种遗传可能性（heritability）的预测模型。进一步地，通过大量基因表达和甲基化资源库（methylation resources）来检测这些风险基因的功能性后果，以及这些风险因素在不同组织、细胞类型和生物通路中的富集差异性。此外，Mike Nalls等人还通过基因相关性 和孟德尔随机化（Mendelian randomisation）实验研究了PD和其他表型之间的共同遗传风险基因（Fig.1）。
Fig.1Workflow and rationale summary
具体地，在2017年10月1日至2018年8月9日期间，Mike Nalls等人分析了37688例、8618例英国生物库代偿病例（UK Biobank proxy-cases）（这些病例中，个体中虽然没有患PD，但是第一个亲属却患有PD）中的7800万个单核苷酸多态性，以及
140万个对照组。他们在78个基因组区域内鉴定出了90个独立的全基因组显著性风险基因（genome-wide signifcant risk signals），包括在37个基因座中的38个全新的独立风险基因。这90个变异可以解释16-36%的PD遗传风险（Fig. 2, Table 1）。
Fig. 2 Manhattan plot for signifcant variants
Table 1 Novel loci associated with Parkinson’s disease
Table 2Summary of genetic predictive model performance
随后，综合孟德尔随机化实验，甲基化和基因表达实验数据，以及GWAS研究，Mike Nalls等人进一步证明，其中70相关基因用于后续的功能性研究。而且，组织特异性表达富集分析（Tissue-specifc expression enrichment analyses）表明了PD基因座的脑区高度富集，单细胞数据也暗示了PD基因座的特异性神经元细胞类型（Table 2, Fig. 3）。
此外，研究者们发现，脑容量（颅内体积（intracranial volume）假发现率调整p值（false discovery rate-adjusted p value）为0.0035，硬膜体积（putamen volume）p值则为0.024）、吸烟情况（p=0·024）和文化程度 （p=0.038）之间具有显著的遗传相关性。最后，孟德尔随机化实验表明认知能力和PD风险之间存在明显的联系（p = 8·00×10-7）（Table 2, Fig. 3）。
Fig. 3Predictive model
总的来说，尽管，Mike Nalls等人的这项研究中仍需很多后续工作，但是，他们提供了迄今为止关于PD遗传风险最全面的调查，鉴定出了多个（38个）新的PD风险位点，为这些风险因素的进一步研究提供了生物学背景，而且，数据表明，PD的相当大的遗传成分仍未确定。此外，这些来自欧洲祖先数据集的关联将需要更多不同的数据来跟踪。
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