同種疾病的不同的患者之間存在著個體的差異，這種差異源自於個體基因組、成長環境和生活習慣帶來的表型的差異，也可能源自於病因的不同，使得相同的治療方案對於不同的患者可能產生不同的效應。精準醫療，即考慮到患者之間的差異性，將患者分為不同的小群體，為每一類患者制定治療手段、用藥方案和醫療產品，從而提高治療效果，減少可能的副作用。

精準醫療的實施，依賴於分子水平的檢測和分析手段。例如，新一代測序技術可以用於鑑別腫瘤細胞中發生的體細胞和生殖細胞突變，將腫瘤劃分為不同的亞類，從而為患者選擇合適的藥物和治療方案。如今，大量的生物醫學數據，如測序數據、醫療圖像數據在不斷地產生。數據挖掘和人工智能的技術可以從數據中鑑定出疾病中基因型和表型的關係，加深人們對於疾病的理解，幫助人們找到新的藥物靶標，開發新藥，以及設計全新的治療方案。

精準醫療的流程示意圖

（圖片來源：http://magazine.scientificmalaysian.com/web-exclusive/cancer-precision-medicine/）

在癌症進展的過程中，腫瘤細胞本應被人體的免疫系統識別為外來細胞而遭到清除，然而，一部分腫瘤細胞卻會通過表達細胞因子PD-L1，與T細胞表面的PD-1蛋白結合，削弱免疫系統的功能。近年來備受關注的免疫檢查點抑制劑療法，是腫瘤免疫療法的一種。它通過抑制劑阻斷PD-1與PD-L1的結合，從而恢復免疫系統的功能。

免疫檢查點抑制劑療法的原理示意

（圖片來源：Malini Guha. The newera of immune checkpoint inhibitors. The Pharmaceutical Journal. 18 NOV 2014.）

腫瘤細胞中發生的基因突變將使得它們表達出異於人體正常細胞所表達的氨基酸序列，這些氨基酸序列被稱為“新抗原”，是免疫系統識別腫瘤細胞的基礎。含有越多突變的腫瘤細胞越有可能產生具有免疫原性的新抗原，幫助免疫系統將腫瘤細胞識別為外來細胞，從而對腫瘤免疫療法的響應也越強。

梁晗教授通過數據挖掘的方法，為腫瘤免疫治療的未來發展提出了全新的思路和方向。他對腫瘤樣本的多種實驗數據進行整合分析，鑑別了一段可以調節PD-L1基因表達增強子序列，敲除這段序列可以減少PD-L1的表達，意味著腫瘤細胞逃避免疫系統殺傷的能力將被減弱，從而可以作為現有的抗體療法的一種替代方案。此外，他指出，除了在基因組層面上發生的突變以外，腫瘤細胞的RNA上發生的編輯也可以產生全新的氨基酸序列，從而成為免疫系統可以識別的“新抗原”。最後，他提出了一種新的，基於生物合成耗能的指標，來預測患者對免疫檢查點阻斷劑的響應情況。

通過生物大分子工程技術重塑免疫應答

目前，市場上現有的蛋白質藥物存在著專一性差、毒副作用和脫靶效應強、半壽性短等缺陷。生物大分子工程技術，是應用分子設計的手段，改造原本的蛋白質分子，設計出全新的分子，改進藥物原有的缺點，更安全、有效地用於疾病的治療。

Jamie B.Spangler的研究團隊致力於細胞因子、生長因子和抗體等免疫蛋白的分子工程，用於治療癌症、傳染病和自身免疫紊亂等疾病。通過結構指導式的設計，他們將細胞因子IL-2與JES6-1 Ab以共價連接的方式進行融合，可以比傳統的製劑更有效地控制自身免疫病。他們還發展了一種基於進化的篩選單價抗體的方法，用於穩定細胞因子和受體的複合物，為疾病治療的分子設計提供了有效的策略。

通過統計和計算方法尋找病因

林希虹教授一直致力於發展和應用統計和計算方法，分析海量的遺傳學和基因組數據，用於流行病學、環境和臨床研究中。全基因組關聯分析（GWAS）是一種用於研究個體攜帶的遺傳變異與性狀和疾病之間關聯性的方法。傳統的分析方法大多針對於一種特定的表型，且只對單個遺傳變異進行檢驗。林希虹教授的研究團隊發展了一種可以對多個單核苷酸變異進行檢驗的統計方法，比現有的其它方法具有更好的表現。此外，他們發展了一種基於概括統計的計算方法，能夠更穩健而有效地對多種性狀進行檢驗，從而可以在現有的海量數據中尋找出更多和疾病相關的遺傳變異。

精準醫療的實現，依賴於對海量數據的挖掘，幫助人們探尋致病的因素和治療的靶標，也依賴於生物技術的革新，為疾病的治療提供全新的策略和方向。在2019未來科學大獎周高峰論壇上，幾位研究者將對“未來精準醫療”這一議題展開主題演講，讓我們一起拭目以待！

11月15日

未來科學大獎高峰論壇研討會3-未來精準醫療

主題演講1 - Reshaping the Immune Response Through Biomolecular Engineering

Jamie B. Spangler

約翰霍普金森大學助理教授

Dr. Jamie Spangler earned a Bachelor of Science degree in Biomedical Engineering at Johns Hopkins University and went on to complete a Ph.D. in Biological Engineering at MIT under the supervision of Professor K. Dane Wittrup. She conducted postdoctoral training in Professor K. Christopher Garcia’s lab at Stanford University School of Medicine, and then launched her independent research group at Johns Hopkins University in July 2017, jointly between the departments of Biomedical Engineering and Chemical & Biomolecular Engineering. Dr. Spangler’s lab, located in the Translational Tissue Engineering Center at the School of Medicine, applies structural and mechanistic insights to re-engineer existing proteins and design new proteins to interrogate and therapeutically modulate the immune response. In particular, her group focuses on molecular engineering of immune proteins such as cytokines, growth factors, and antibodies for targeted treatment of diseases including cancer, infectious diseases, autoimmune disorders. Dr. Spangler’s work has been recognized with honors including a National Defense Science and Engineering Graduate Fellowship, a Leukemia & Lymphoma Society Career Development Fellowship, a V Foundation Scholar award, and a Maryland Stem Cell Research Fund Discovery award.

ABSTRACT:

The repertoire of naturally occurring proteins isfinite and many molecules inducemultiple confounding effects, limiting their efficacy as therapeutics.Recently, there has been agrowing interest in redesigning existing proteins or engineering entirely newproteins to address the deficiencies ofmolecules found in nature. Researchers have traditionally taken an unbiased approachto protein engineering, but as our knowledge of protein structure-function relationshipsadvances, we have the exciting opportunity to apply molecular principles to guideengineering. Leveraging cutting-edge tools and technologies in structural biology andmolecular design, our lab is pioneering a unique structure-based engineering approach toelucidate the mechanistic determinants of protein activity, in order to informtherapeutic development. Our group is particularly interested in engineering immuneproteins, such as cytokines, growth factors, and antibodies, to bias the immune responsefor targeted disease treatment. Despite the recent explosive growth of proteindrugs within the pharmaceutical market, limitations such as delivery, acquiredresistance, and toxicity have impeded realization of the full potential ofthese therapeutics, necessitating new approaches that synergize with existingstrategies to address clinically unmetneeds. This talk will highlight ongoing work in our lab that spans the discovery, design,and translation of novel molecular therapeutics for applications ranging from cancer to autoimmunedisorders to regenerative medicine.

主題演講2 - Novel Insights into Immunotherapy by Deep Mining of Big Cancer Genomic Data

梁晗

美國德州大學MD安德森癌症中心生物信息學和計算生物學教授

梁晗博士現任美國德州大學MD安德森癌症中心生物信息學與計算生物學系正教授，副系主任，同時兼系統生物學系教授. 他2001年畢業於北京大學化學系獲理學學士，2006年畢業於美國普林斯頓大學獲博士，2009年加入MD安德森癌症中心開始獨立教職。他的課題組致力於癌症大數據組學分析和相應的生物信息學軟件開發。目前的主要課題包括增強子，RNA編輯， 功能蛋白質組， 癌症標識物，和藥物靶點的研究。他共發表論文>140篇，其中作為主要通訊作者，在Cell, Cancer Cell，Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Genetics, Nature Metabolism 等頂級學術期刊發表論文十篇。同時，他擔任重要癌症組學合作項目如美國癌症組學圖譜(The Cancer Genome Atlas) 和國際癌症基因組聯盟(International Cancer Genome Consortium) 泛癌種全基因組計劃的領導職務。自2012來，他的科研工作受到美國主流媒體如《華爾街日報》和《新聞週刊 》關注和中國中央電臺採訪。

ABSTRACT:

Immunotherapy has revolutionized patient care and cancer research. Over thedecade, tremendous amounts of cancer genomic data have been generated. My groupfocuses on the development of effective bioinformatics tools for analyzingthese data and the systematic analysis across cancer types. Through the miningon these large-scale cancer genomics and proteomics data, I will discuss threenovel ideas that would challenge the current paradigm for developing effectiveimmunotherapy. (I) Checkpoint inhibition: antibody is NOT the only approach. Iwill discuss the role of enhancers in regulating immune checkpoints. (II)Neoantigen: Somatic mutations are NOT the only source. I will discuss thecontribution of RNA editing to proteomics diversity and neoantigen generationin cancer. (III) Predictive markers: gene-based markers is NOT the only option.I will discuss the utility of a global biosynthetic energy index for predictingthe response to checkpoint inhibitors. Collectively, these results suggestnovel directions for future immunotherapy development and implementation.

主題演講3 - 全基因組測序和健康科技

林希虹

哈佛大學生物統計系和統計系教授，美國國家醫學院院士

林希虹任哈佛大學公共衛生學院生物統計學系終身教授和前系主任，兼定量基因組學計劃主任、哈佛大學文理學院統計系終身教授， 和美國國家醫學科學院院士。她獲得了美國公共衛生協會頒發的 2002 年莫蒂默•斯皮格爾曼獎，以及考普斯委員會（COPSS） 頒發的 2006 年總統獎（統計界的最高獎，相當於數學界的菲爾茲獎）。她是美國統計協會和數學統計協會的會士, 獲得美國國家癌症研究所頒發的MERIT獎（R37）（2007-2015）和傑出研究獎（R35）（2015-2022）。她的研究領域包括海量人群遺傳和基因組、健康和生物醫學數據分析統計和計算方法的研究及應用，高速統計分析和機器學習，及雲計算。她目前從事大規模全基因組測序關聯研究、基因與環境、基因組綜合分析、表觀和表體數據、因果推理、複雜健康大數據分析。 她是美國國家人類基因組研究所全基因組測序項目哈佛分析中心的聯絡PI，以及美國國家癌症研究院肺癌病因和風險綜合研究項目的共同PI。林教授曾任考普斯委員會主席 （2010-2012），美國國家科學院應用與理論統計委員會委員。她是計量生物學雜誌的前主編和生物科學統計學雜誌的創始共同主編。

文：李響，北京大學前沿交叉學科研究院，生命科學聯合中心博士生，現在謝曉亮教授實驗室從事單細胞組學數據分析，基因表達調控相關研究。

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