人體的晝夜節律系統包括中央節律鍾（central pacemaker）和外周節律鍾（peripheral clocks）。中央節律鍾位於下丘腦的
視交叉神經上核（suprachiasmatic nuclei，SCN），其通過接收光信號進而調控生理和行為的晝夜節律。外周節律鍾存在於幾乎所有的外周組織以及細胞中，其主要受到進食行為的影響。人體的晝夜節律系統需要時刻維持著同步化，即相位的協調一致性（phase coherence）。研究表明，SCN通過影響進食行為、荷爾蒙的分泌、神經系統以及體溫（Body temperaruer，BT）進一步維持外周節律鐘的同步化。然而，外周節律鍾如何接收到來自於SCN驅動的同步化信號依然有待於進一步的探索。2019年11月15日，深圳大學醫學部劉寶華教授團隊在Nature Metabolism上發表了題為SIRT7 couples light-driven body temperature cues to hepatic circadian phase coherence and gluconeogenesis 的文章，發現了BT–HSP70–SIRT7–CRY1的信號通路維持中央節律和外周節律的同步化的分子機制。
該研究發現肝臟中的SIRT7蛋白水平的節律受到光信號的調控，表現出在光週期下蛋白增加，而暗週期下蛋白減少。令人意外的是，肝臟中SIRT7的蛋白質的節律並不依賴於暗下的進食行為。研究發現，光信號通過SCN驅動了體溫（Body temperature，BT）的晝夜節律，進一步影響了熱激蛋白HSP70與SIRT7的相互作用，HSP70在體溫升高的時候介導了SIRT7蛋白的降解。這表明SIRT7是肝臟中較為早期的接收到SCN信號的蛋白。
進一步的研究發現SIRT7可以直接對節律鐘的核心蛋白Cryptochrome 1（CRY1）的K565和K579進行去乙酰化，並且促進E3 ligase FBXL3複合物所介導的CRY1的泛素蛋白酶體降解。Sirt7突變小鼠肝臟節律基因關鍵基因Bmal1、Dbp和Rev-erbβ的振幅有明顯的降低，而且Bmal1、Dbp、Cry1、Per2和Rev-erbβ相位發生明顯的位移。由於SIRT7受到溫度的影響，研究人員發現瞬時地改變環境溫度可以顯著地影響肝臟的節律鐘關鍵基因的振幅和相位。更重要的是，Sirt7突變小鼠肝臟節律基因能夠更快地適應白天進食所介導的肝臟節律基因的相位移動，這表明肝臟的SIRT7整合了SCN調控的體溫信號和肝臟的節律鍾。最後對Sirt7突變小鼠的肝臟糖代謝的研究發現，SIRT7特異性地調控了光週期條件下的肝臟糖異生，而Sirt7突變導致光週期條件下血糖的明顯降低。
總之，本文通過一系列實驗揭示了，光暗週期通過SCN驅動了體溫的晝夜節律， HSP70受到體溫節律的誘導並且特異性地介導了肝臟中SIRT7在暗週期下的降解。SIRT7通過去乙酰化CRY1影響了CRY1的降解，進而維持了SCN和肝臟節律的同步化過程。
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https://doi.org/10.1038/s42255-019-0136-6
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參考文獻
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