11月29日，注射用阿替普酶（rt-PA，愛通立）用於發病後4.5小內的急性缺血性卒中（AIS）適應證在我國正式獲得批准，繼其AIS發病3小時溶栓適應證後，溶栓時間窗進一步延長。無疑，這一適應證的獲批意味著，在我國將會有更多的AIS患者獲得溶栓機會，進而獲得更好的臨床預後。
在循證醫學時代，藥物新適應證的獲批必是基於系列循證研究的顯著成果及領域內專家學者的高度認可。那在rt-PA 4.5小時溶栓時間窗方面，有哪些重要的循證證據，本文對其經典研究，包括在中國患者中開展的探索進行系統回顧，希望對讀者的臨床實踐有所裨益。
AIS溶栓率亟待提高，擴大3小時溶栓時間窗迫在眉睫
事實上，從溶栓治療用於臨床開始，研究者對最適溶栓時間窗的探索就從未停止。1995年美國國立神經病和卒中研究所（NINDS）研究首次證實，AIS患者發病3小時內給予靜脈rt-PA溶栓安全有效，可顯著增加患者90天非殘疾比例 [N Engl J Med 1995, 333 (24):1581]。基於此，次年美國食品藥品管理局（FDA）即批准rt-PA用於AIS發病後3小時內的治療。
但“3小時內”這一時間窗對卒中患者的救治流程提出了更高的要求，很多患者到達醫院時已超過3小時，溶栓率差強人意，尤其是在我國，AIS患者3小時內的溶栓率遠遠落後於歐美國家。根據2016年發佈的中國卒中登記研究（CNSR）2期數據，與2007~2008年相比，2012~2013年我國卒中救治的質量已得到顯著提升，但溶栓率沒有明顯改善（18.3%對14.1%）[Stroke 2016,47(11):2843-2849]。
面對這一臨床現狀，要更好地改善AIS患者的臨床預後，除了優化卒中診療流程，使更多患者在發病3小時內能夠進行溶栓治療外，延長溶栓時間窗被認為是優化卒中溶栓治療的重要策略，是否能安全地延長rt-PA溶栓時間窗是研究者一直致力於明確的重要課題。
ECASS Ⅲ研究確證rt-PA治療時間窗可延長至4.5小時，改寫中美指南
2004年，哈克（Werner Hacke）等對ATLANTIS、ECASS、NINDS 等6項rt-PA的卒中臨床試驗進行了彙總分析，結果顯示，與對照組相比，90分鐘內應用rt-PA治療的患者獲得有利結果的優勢比為2.81（1.75~4.50），91~180分鐘內治療者為1.55（1.12~2.15），181~270分鐘內治療者為1.40（1.05~1.85），同時，三組患者的死亡風險比均約1.0，但271~360分鐘內接受rt-PA治療的患者死亡風險比為1.45[95%可信區間（CI）為1.02~2.07]。這一研究結果提示，AIS患者越早進行rt-PA治療，獲益越大，3~4.5小時內溶栓也有可能會帶來益處，且與較短的時間窗相比，較長的時間窗與症狀性顱內出血（sICH）或死亡較高的發生率無關[Lancet 2004,363:768]。
基於上述薈萃分析及其他前期研究結果，ECASS Ⅲ研究開展，旨在驗證“阿替普酶在AIS中應用的時間窗可以安全地延長至患者卒中症狀出現後的3~4.5小時”這一假設。2009年ECASS Ⅲ研究重磅發表於《新英格蘭醫學雜誌》[N Engl J Med 2008,359:1317]，成為這一領域的里程碑式研究。
ECASS Ⅲ研究共納入821例AIS患者，按1：1隨機分為兩組，分別接受rt-PA 0.9 mg/kg安慰劑治療。研究結果顯示，AIS患者發病3~4.5小時內使用rt-PA可較安慰劑顯著改善患者3個月的臨床預後，90天時，兩組mRS評分為0~1分的患者比例分別為52.4%和45.1%[比值比（OR）=1.34，95%CI為1.02~1.76，P=0.04]，同時sICH發生率低，整體發生率為2.4%。
隨即美國心臟學會（AHA）/美國卒中學會（ASA）發表了關於延長AIS患者靜脈溶栓時間窗的科學建議，其中指出，rt-PA應被用於卒中後3~4.5小時內可接受治療且符合條件的患者（Ⅰ類建議，證據B級），納入標準與3小時適應證類似，排除標準另有：年齡>80歲、服用口服抗凝藥且國際標準化比值（INR）≤1.7、基線NIHSS>25分以及卒中和糖尿病史。《中國急性缺血性卒中診治指南2010》也納入了ECASS Ⅲ研究的證據，推薦對AIS發病3小時內 （Ⅰ級推薦，A級證據）和 3～4.5小時（Ⅰ級推薦，B 級證據）的患者，應根據適應證嚴格篩選患者，儘快靜脈給予 rt-PA 進行溶栓治療。
大型薈萃分析再次驗證rt-PA 4.5小時溶栓時間窗的臨床獲益
2014年《柳葉刀》雜誌發表一項大型薈萃分析[Lancet 2014,384(9958): 1929]，納入了所有已完成的rt-PA治療AIS的Ⅲ期臨床研究，包括ECASS系列研究、ATLANTIS A/B研究、EPITHET研究等9項，共6756例患者，探討了治療延遲能在多大程度上影響rt-PA的療效，並確定年齡或卒中嚴重程度是否影響治療效果。
分析結果顯示，在AIS後4.5小時內開始治療，可提高卒中良好預後的幾率。在三個預先定義的治療延遲亞組中，在3小時內（OR=1.75，P<0.0001）或3~4.5小時內（OR=1.26，P=0.0132）給予rt-PA，患者獲得良好預後的幾率均顯著增加，但在4.5小時後（OR=1.15，P=0.15）不增加。儘管rt-PA的應用使AIS由致命顱內出血帶來的早期死亡風險平均絕對增加了約2%，但患者的臨床獲益隨著治療時間更早而增加，無論年齡或卒中嚴重程度如何，患者在4.5小時內接受溶栓治療均能淨獲益，再次驗證了4.5小時溶栓時間窗的可行性。
rt-PA 4.5小時溶栓時間窗的中國探索，中國證據
為了評估中國AIS患者在症狀發作後3~4.5小時內進行rt-PA靜脈溶栓的安全性和有效性，首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授等牽頭開展了TIMS-China研究。研究共納入574例患者，結果顯示，0~3小時組和3~4.5小時組在24~36小時sICH發生率、死亡率、獨立率及獲得良好預後的患者比例方面均無明顯差異，與西方國家的研究結論無明顯差異（圖）。這提示，在中國AIS患者中，在症狀發作3~4.5小時進行rt-PA靜脈溶栓仍然安全有效[CNS Neurosci Ther 2013,19(1): 43]。
圖 不同研究中，根據不同定義的sICH發生率
近期在我國進行的一項多中心、開放標籤的單臂試驗共納入120例AIS患者，結果也顯示，患者症狀發生後3~4.5小時內應用rt-PA靜脈溶栓治療（0.9 mg/kg），63.3%的患者可獲得有利結果（mRS 0~1分），顯著高於預先設定的40%閾值（P<0.0001），僅有3例患者（2.5%）發生sICH。這一研究表明，症狀發生後3~4.5小時內的中國AIS患者也可以從rt-PA靜脈溶栓治療中獲益。
基於充足證據，領域內最新指南給予rt-PA 4.5小時溶栓明確推薦
在充足的臨床循證基礎上，2018年，《中國急性缺血性卒中診治指南》明確推薦，對AIS發病3小時（Ⅰ類推薦，A級證據）和3~4.5小時內（Ⅰ類推薦，B級證據）的患者，應按照適應證、禁忌證嚴格篩選患者，儘快靜脈給予rt-PA溶栓治療[中華神經科雜誌2018年9月第51卷第9期]。
2019年ASA/AHA急性缺血性卒中早期管理指南同樣明確推薦rt-PA用於經過選擇的發病3~4.5小時內的AIS患者，臨床醫生應對照靜脈溶栓標準決定患者是否適合靜脈溶栓（Ⅰ類推薦，B-R級證據）[Stroke 2018,49(3):509]。
小結
綜上所述，國內外充足的循證醫學證據表明，AIS患者在3~4.5小時的時間窗內進行rt-PA靜脈溶栓安全可行，可顯著增加患者獲得良好預後的概率。rt-PA 4.5小時適應證的獲批無疑是領域內的專家學者多年來共同努力的結果，其將有助於進一步提高我國AIS患者的溶栓率，改善患者預後。（寒林）
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