本文內容選自童春容主任公開發表文章《急性白血病免疫治療的臨床經驗與前景》，發表於《中國腫瘤臨床》2017年第44卷第6期。
目前，治療急性白血病（AL）的主要方法是化療、異基因造血幹細胞移植（Allo-HCT），其他方法有靶向治療、放療、免疫治療。放化療、造血幹細胞移植（HCT）後白血病復發的主要原因之一是白血病細胞發生新的染色體及基因突變。因為放化療是重要的誘變劑，所以不良反應較小的免疫治療、靶向治療等越來越受到關注。近年來，19-CAR-T、CD3/CD19雙特異性抗體治療r/r B-ALL獲得突破性進展，其他多種免疫治療方法也進入全面發展階段。現將AL的免疫治療方法、經驗及展望綜述如下。
過繼性免疫細胞治療是指將自體或同種異體免疫效應細胞輸注給患者，直接殺傷患者體內的AL細胞。由於AL一般需要反覆化療或HCT，且AL細胞主要佔據骨髓及血液使正常免疫細胞大量減少；或免疫細胞本身是白血病細胞的起源細胞，其免疫功能往往低下。在此情況下，疫苗及非特異免疫刺激劑等需要激活體內免疫系統的方法很難在早期見效。
因此，過繼性免疫效應細胞治療逐漸受到重視。Allo-HCT後輸注同一供者的淋巴細胞（DLI）是防治Allo-HCT 後AL復發的最常用且經濟的過繼性免疫治療方法。迄今為止，CAR-T細胞是治療r/r B-ALL見效較快、療效較好的細胞。CIK、NK、抗原特異性細胞毒性T細胞（CTL）也在清除微小殘留白血病（MRD），防止復發，提高治癒率上顯示出療效。
壹
CAR-T
CAR-T是通過基因改造後獲得靶抗原單克隆抗體單鏈可變區（scFv）的T細胞。目前，CAR-T的組成主要為：病毒基因載體將識別靶抗原的單抗單鏈可變區（scFv）、T細胞抗原受體穿膜部分及T細胞共刺激信號基因組合在一起，再轉移給患者自身或同種異體的T細胞。2011年，美國賓夕法利亞州大學的研究團隊首先報告採用抗CD19的CAR-T（19-CAR-T）治療 1 例難治性CLL獲得完全分子學緩（CRm），這是首次採用免疫細胞治療晚期白血病獲得成功，此後CAR-T迅速成為熱門研究方向。
由於CD19是大部分B細胞腫瘤最穩定表達的抗原，且CD19幾乎僅在B細胞上表達，攻擊CD19導致的B細胞功能降低可以輸注免疫球蛋白來彌補。因此，CD19-CAR-T是迄今為止報告最多、療效最好，不良反應最低的CAR-T。19-CAR-T治療r/r B-ALL 療效最好，CR率可達90%以上，預估2017年美國FDA會正式批准其臨床應用。
有研究顯示，CAR-T 獲得 CR 後行 Allo-HCT 可明顯改善長期無病生存率（DFS）。但目前，國外採用CAR-T治療成本及費用均較高，現階段難以在我國廣泛開展。19-CAR-T 治療的主要問題是CD19陰性或弱陽性者易復發，這可能是膜表面單靶點治療難以克服的短板；如果患者在CAR-T治療達CR 後不能接受 Allo-HCT（如年齡較高，無合適的供者，臟器功能太差等），可能需要加入其它的治療，如靶向治療、免疫治療（CAR-T、TCR-T）等。CD22是B細胞腫瘤的另一個靶點。近期有研究採用22-CART治療 19-CAR-T 後 r/r B-ALL 的 CR 率約為 40%。
貳
CIK
有研究提示，採用CD3單抗、白細胞介素2（IL2）、γ 干擾素（interferonγ，IFNγ）、IL1 培養正常人外周血淋巴細胞（PBL），稱為細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）。既往臨床經驗顯示培養後白血病患者自體 CIK 中各類 T淋巴細胞的絕對值均增加（佔90%以上），CD3+/CD8+/CD56+NKT細胞增加倍數最高，也含有對自身白血病細胞特異性反應的CTL。迄今為止，採用自體 CIK 聯合化療治療 300 餘例中低危險性化療後獲得第 1 次 CR（CR1）期的 AL 患者，5 年持續完全緩解（CCR）概率比所治療的相同危險分層僅接受化療患者提高20%以上，可使部分 MRD 轉陰。供者來源 CIK 可防治 AlloHCT後白血病復發，對 DLI 無效者也有效，比 DLI 更安全，無嚴重 GVHD 發生，從而提高 Allo-HCT 對 AL的治癒率。
叄
NK
自然殺傷細胞（NK）在Allo-HCT 後抗AML的作用較受肯定。NK主要通過識別丟失自身的MHC-Ⅰ類分子的腫瘤或病毒感染細胞來識別並殺傷靶細胞。較多腫瘤細胞因MHC分子表達下降或丟失逃避T細胞攻擊，而NK細胞可能有效。2005年美國明尼蘇達大學的研究團隊首次報道，在大劑量氟達拉濱+環磷酰胺後輸注HLA半相同的異基因NK細胞治療預後差的 AML，NK 在體內持續擴增（血>50 NK/L 持續12～16 d）的患者中30%AML 獲得CR。
在過往的治療經驗中也發現，部分採用化療及自體CIK不能清除的MRD，用半相同NK可有效；AML在移植後復發，用DLI及CIK無效者，部分對NK仍有效，但是NK細胞對ALL的療效較差。NK細胞接觸靶細胞是否能被激活，是激活及抑制性信號綜合作用的結果，需要對供者 NK 受體與患者的配體進行篩查，據瞭解，美國 M.D. 安德森癌症中心通過篩選臍帶血來選擇適合患者的NK用於治療。
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