2月5日，国家卫健委发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第五版）。与前四版一样，仍旧有一个熟悉的推荐药物在里面，这个药就是——洛匹那韦/利托那韦。
国家卫健委官网截图
在这之前， 李兰娟院士团队刚宣布达芦那韦对新型冠状病毒具有抑制作用。然而，在临床使用时，达芦那韦不能单用，可以与利托那韦一起使用，即达芦那韦/利托那韦。也可以使用固定剂量搭配的复方制剂，即达芦那韦考比司他。
那么，为什么洛匹那韦、达芦那韦不能单用，需要利托那韦这片绿叶来衬托呢？
主要，还是因为利托那韦对洛匹那韦、达芦那韦具有非常明显的“增效作用”。
下面，我们先来说一说蛋白酶抑制剂（PIs）。
利托那韦、洛匹那韦和达芦那韦都属于蛋白酶抑制剂，通过与HIV蛋白酶可逆性结合，阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成，进而抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的增殖。
利托那韦于1996年3月上市，洛匹那韦/利托那韦的复方制剂于2000年9月上市，达芦那韦于2006年6月上市，但即使是时间最接近的达芦那韦距今也有14年了。[1]
所以说，这三个药并不是很新的药物！
除了上市时间不一样之外，利托那韦属于抗艾滋病的第一代蛋白酶抑制剂（PIs），而洛匹那韦和达芦那韦属于第二代蛋白酶抑制剂。
为何蛋白酶抑制剂会有一代、二代之分呢？
这是因为早期的蛋白酶抑制剂，也就是第一代蛋白酶抑制剂，需要大剂量高频率服药，耐受性低，包括沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦等。而第二代蛋白酶抑制剂，如洛匹那韦和达芦那韦，则在同时使用利托那韦的基础上，可以小剂量低频率服药，耐受性好，可以在第一代蛋白酶抑制剂耐药的情况下使用。
与大多数口服药物所不同的是，蛋白酶抑制剂有一个特点，那就是低的生物利用度。
生物利用度是指口服药物被吸收进入人体循环的速度与程度。简而言之，就是看吃的药有多少可以进入到血液中。
蛋白酶抑制剂都是口服用药，口服生物利用度都不高，即使这里面最高的利托那韦，也仅才65%-75%。而洛匹那韦、达芦那韦的生物利用度则更低，洛匹那韦单用血药浓度极低，达芦那韦600mg单用生物利用度也只有37%。
以达芦那韦为例，单用的生物利用度为37%，相当于只有37%的药物能够进入到血液中发挥作用，剩下的63%则白吃了！
这些低生物利用度的蛋白酶抑制剂，要想发挥作用，则必须要使用特别大的剂量，这也就是为什么第一代蛋白酶抑制剂需要大剂量高频率服药的原因。但在这种情况下，消化道不良反应更重，如恶心、呕吐、腹泻等。
为了解决这个问题，则必须要找到一种能够提高生物利用度的药物搭配使用。这个时候，利托那韦作为“绿叶”就出场了。
利托那韦是作为强效蛋白酶抑制剂被开发的，虽然对蛋白酶抑制作用强，但同时它对肝细胞色素P450酶 CYP3A4的抑制作用特别强，几乎是所有蛋白酶抑制剂中最强的。
肝细胞色素P450酶属于单氧酶的一种，是最重要的药物代谢酶。根据其中氨基酸序列的同源程度，可分为家族、亚家族和酶个体这三级。细胞色素P450酶系统可缩写为CYP，其中家族以阿拉伯数字表示，亚家族以大写英文字母表示，酶个体以阿拉伯数字表示，如CYP2C19、CYP3A4等。
几乎所有的蛋白酶抑制剂都是通过CYP3A4代谢，包括利托那韦、洛匹那韦、达芦那韦。虽然说利托那韦也需要通过CYP3A4代谢，但前面说了，利托那韦同样对CYP3A4具有很强的抑制作用。
如果将利托那韦与洛匹那韦、达芦那韦一起使用，则利托那韦会抑制洛匹那韦、达芦那韦通过CYP3A4进行代谢，进而提高了上述两种药物的生物利用度和全身暴露量。
数据上，最能直观说明利托那韦有多重要！
以达芦那韦为例，单次口服600mg达芦那韦，其口服生物利用度大约为37%。若与利托那韦（100mg/次、1日2次）.合用时，生物利用度增加到82%。在利托那韦的作用下，达芦那韦的全身暴露量增加约14倍。
而对于洛匹那韦，则必须与利托那韦合用，否则根本起不到任何治疗作用！[2]
这样的话，在利托那韦的衬托下，也就能够实现小剂量、低频率给药。以洛匹那韦/利托那韦为例，对于成人患者，推荐给药剂量为400mg/100mg，1日2次。
从2000年开始，使用利托那韦作为PIs的药动学增强剂已成为临床标准，在美国和欧洲的治疗指南中一般不推荐使用无激动剂的单一蛋白酶抑制剂进行治疗。
总之，红花还需绿叶配，希望洛匹那韦、达芦那韦能有效治疗新型冠状病毒肺炎，让利托那韦有机会继续发挥绿叶的作用！
参考文献：
[1]王昀, 江振洲, 张陆勇. HIV蛋白酶抑制剂的临床应用进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2014, 19(10):1171-0.
[2]鲁俊锋, 吴昊. HIV蛋白酶抑制剂--洛匹那韦[J]. 国际病毒学杂志, 2007,14(4):107-110.
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