我的一生其實非常短，是按小時來計算。但是，我可以在短時間內把自己克隆成千上萬份，孫悟空渾身的毛拔光了變出來的猴子也沒我的子代病毒多。
新型冠狀病毒
的自述
大家好，我是近來萬眾矚目的新型冠狀病毒（2019-nCoV），引起新型肺炎的罪魁禍首。最近，我天天上新聞，每天大家談論最多的也是我，於是乎，病毒學家們給我編了一個家譜，想讓大家好好認識一下我。
我屬於套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科(Coronaviridae)中的乙型冠狀病毒屬（Betacoronavirus）。在這個屬裡，我有幾個兄弟，大家比較熟悉的是2003年引起SARS的SARS-CoV，和2012年引起MERS（Middle East Respiratory Syndrome，MERS，中東呼吸綜合徵）的MERS-CoV。
其中，SARS-CoV是我的“親哥”，我們有很多類似地方：都通過相同的方式進入到宿主細胞啟動感染。SARS-CoV在2003年之後，就過起了隱居的生活。而我“堂哥”MERS-CoV，脾氣暴躁，時不時就會闖進公眾視野，引起的疾病也比較嚴重，並且致死率也高，達到35%。
大家都知道，新陳代謝是生命體最主要的生命活動形式， 但是我們沒有完整的新陳代謝系統。只要我們進入宿主體內，就會利用宿主的細胞來完成新陳代謝，並繁衍生息。不過我們可不是隨便找宿主的。經過多年的相互適應，我們會在相對固定的宿主物種中寄生，和平共處。我們默默地在自己的地盤過著無憂無慮的生活，本不想危害任何生物。
沒想到，人類的活動能力和範圍不斷增強和擴大，嚴重威脅到我們。比如，有些人愛吃野味，抓走我們的宿主，不停地侵犯我們的生存空間，惹得我的兄弟們怒髮衝冠，多次出來懲罰這些人，但是人類還是惡習難改。
而這次我也拍案而起！目前，我已成功感染了2.4萬人，造成了約500人死亡（截至2月5日24時國家衛生健康委官網消息）。我是第一次在人類的視野中出現。但不打不成交，借這次機會，我詳細做個自我介紹，希望這次人類能警鐘長鳴，不要再侵犯野生動物，我們也就不攻擊人類了。我們互不侵犯、和平共處。
我的樣子
我和其他冠狀病毒兄弟們差不多，呈球狀，直徑約為100nm～160nm，人類利用一種可以放大很多倍的電子顯微鏡才能看到我的樣子。人類覺得我們酷似一頂王冠，因此取名冠狀病毒，英文名是“Coronavirus”，源自拉丁語的Corona。
我的身體是由蛋白質和核酸組成的。最外面是刺突蛋白（Spike，S），這是維持我的體型和身材（病毒顆粒形態）非常重要的蛋白；再往裡是E和M蛋白。這些都是撐起病毒顆粒形狀的重要蛋白。最裡面就是對於我繁衍生息最重要的遺傳物質RNA，它被N蛋白包裹並保護著(圖1)。就是這些蛋白和RNA組成了具有感染性、可以引起疾病的病毒顆粒。
冠狀病毒顆粒示意圖
我的基因
我的遺傳信息，也就是基因，都保存在一段長約30K的單鏈RNA上，也稱為我的基因組RNA。這段RNA可以編碼我一生中所有生理過程需要的蛋白質。這些蛋白質可以粗略的分為結構蛋白、非結構蛋白和輔助蛋白。
打開宿主的鑰匙——結構蛋白
結構蛋白S、 E、 M和N蛋白是維持病毒顆粒結構重要的組分，被稱為“結構蛋白”，特別要提的是位於病毒顆粒最外面的S蛋白。我必須要依靠S蛋白和宿主細胞受體相互作用才能進入宿主細胞，開始感染。宿主細胞受體就好比是我進入細胞要經過的大門的鎖，S就相當於是我打開這把鎖的鑰匙。所謂“一把鑰匙開一把鎖”，我和我“親哥”SARS-CoV都是通過血管緊張素轉換酶2（ACE2）這個受體開啟細胞大門的，而我“堂哥”MERS-CoV是通過二肽基肽酶4（DDP4）作為受體進入宿主細胞。
由於宿主不同細胞類型表達的蛋白不一樣（比如人的肝組織與肺組織表達的蛋白種類就不盡相同），所以我們用哪種受體，也決定了我們能侵染哪種細胞，決定了我們侵染的組織器官的偏好性。另外，不同的宿主，不同的物種，基因的序列按照進化的親緣關係也有一定的差異，所以，不同物種編碼出來的ACE2蛋白也有差別。因此，我這把S蛋白的“鑰匙”，也不是能任意開某個物種的ACE2蛋白這把“鎖”的。這就決定了我們對所感染宿主的偏好性。
比如，最近武漢病毒所石正麗團隊就發現我們的S蛋白可以開啟人、果子狸以及蝙蝠的ACE2蛋白，但是不能開啟小鼠的ACE2，所以我們不能也不會去感染小鼠。
無論是宿主表達受體的基因不同，還是受體基因在不同器官組織的表達譜的差異，都導致我們只能感染某些宿主的一些特定器官組織，不能隨便選擇宿主和感染的器官，這就是“遺傳屏障”。
但是這種“遺傳屏障”也不是完全不變的。我們的S基因在不停進化，宿主也在不停進化，這種變化是有可能打破“遺傳屏障”的，使得我們侵染的宿主物種範圍擴大，造成病毒的跨種傳播。
還有一種情況，就是病毒本來就能識別人類的受體，不存在所謂的“遺傳屏障”。我們本來是和人類“劃地而治”，寄生在野生動物體內，躲在深山老林隱居。具有這種空間的“物理屏障”。
但是還是有些人有捕殺野生動物的惡習，使得原有的“物理屏障”被打破，讓病毒有機會和人類接觸，造成了跨種傳播。由於人類之前沒有接觸到被“物理屏障”隔離的病毒，這對人類來說，相當於一種新的病毒的感染，體內沒有保護機制，所以，往往造成嚴重的後果。
加上醫學對新病毒缺乏診斷和治療的手段，所以極易造成大規模的流行。傳宗接代的後宮——非結構蛋白
繁衍生息、傳宗接代，是生物另外一個基本的特徵。我是依靠基因組RNA所編碼的諸多“非結構蛋白”完成這一生理過程的。基因組RNA中有兩個大的重疊開放閱讀框(Open reading frame，ORF)，分別是ORF1a和ORF1b。這二者主要是負責編碼與病毒複製、轉錄相關的酶，包括木瓜樣蛋白酶(Papain-like protease, PLpro)、3C樣蛋白酶(Chymotrypsin-like protease,3CLpro)、甲基轉移酶，以及RNA依賴的RNA聚合酶等大約15～16個蛋白。
這些蛋白組成了複製和轉錄的複合物，一方面合成我子代病毒的遺傳信息，另一方面轉錄出子代病毒需要的結構蛋白的mRNA。
錦上添花——輔助蛋白
輔助蛋白是多種小蛋白的統稱，他們不直接參與到我的生理過程中。主要是矇騙宿主細胞抗病毒的免疫系統，幫助我更方便、更高效地完成各個生理過程。
以上就是我所有的基因。
人類掌握了分子生物學技術後，可以將我的基因組RNA克隆，對我們進行改造，這被稱為“反向遺傳學”。這是一項十分了不起的技術，可以利用這項技術製造出致病性低，但是免疫原性不變或者更強的病毒，作為疫苗來保護人類不被感染。
我的一生
我的一生其實非常短暫，是按小時來計算。但是，我可以在短時間內把自己克隆成千上萬份，孫悟空渾身的毛拔光了變出來的猴子也沒我的子代病毒多。簡單來說我這一生有這麼幾步:
冠狀病毒生命週期以及藥物作用靶點
首先，我要進入細胞。之前提過，我是通過最外面的S蛋白和細胞表面受體蛋白ACE2結合，然後開啟進入細胞的大門的。ACE2具有蛋白酶的活性，可以切割和激活S蛋白，從而誘發病毒與細胞膜融合，幫助我進入細胞。病毒的進入是病毒感染至關重要的一步，因此病毒S蛋白和細胞受體也是預防和治療病毒感染的關鍵靶點。
其次，進入細胞後，我會將遺傳物質RNA釋放出來。它可以作為模板，在宿主核糖體的幫助下，直接翻譯產生一個很長的“非結構蛋白”。這個長的“非結構蛋白”，具有木瓜樣蛋白酶和3C樣蛋白酶活性，可以進一步將自己切割成多個蛋白；每個蛋白具有不同的功能。只有被切開，才能分別到自己的崗位上執行功能，所以蛋白酶活性對我的生存以及繁衍生息至關重要。
這些被切開的蛋白大概有15個～16個，比如甲基轉移酶會在我的基因組5’端進行甲基化修飾，讓基因組RNA的化學性質更穩定。另外，也將我偽裝成宿主的RNA，不被宿主的抗病毒免疫系統發現。
此外，最關鍵的是一個叫做RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRP）的蛋白。這個酶對我複製和擴增最為關鍵！一旦該酶的表達或者活性受到抑制，我將無法擴增，感染也就會被抑制。因為RdRp可以轉錄出和基因組RNA互補的負鏈，並以此為模板合成更多的病毒RNA，以此擴增病毒基因組；同時，以負鏈RNA為模板轉錄出其他亞基因組RNA，用於翻譯病毒組裝不可或缺的結構蛋白質，比如M、N、S等。
最後，N、 M、 S蛋白有條不紊地將新合成的子代病毒基因組RNA組裝成病毒顆粒，通過細胞的轉運機器，釋放到細胞外。
至此，我從進入細胞，到翻譯蛋白，複製基因組，組裝子代病毒顆粒，再釋放到細胞外，便完成了我一生的生活週期。在這個過程中，我需要宿主細胞的很多幫助，比如需要細胞受體以及蛋白翻譯機器和細胞轉運機器等，我也需要自己的蛋白酶、聚合酶等參與，缺一不可。
我的剋星
所謂“知己知彼，百戰不殆”，科學家們通過辛勤的科研勞動，清楚認識了我的一生，並有針對性地設計了很多對付我的方法。
設置攔路虎——抑制病毒進入細胞
最常用的抑制病毒進入細胞的方法就是採用生物技術的手段，將病毒顆粒表面的S蛋白單獨生產或者嵌合在其他病毒載體中，做成亞單位疫苗或者病毒載體疫苗。疫苗免疫人體後，人體內就會產生針對S蛋白的特異性中和抗體。當真正的病毒感染細胞後，人體的中和抗體可以迅速結合病毒S蛋白，使其不能有效地和宿主細胞受體相互作用，從而大大抑制了病毒進入細胞，起到了預防的效果。目前清華大學醫學院張林琦教授團隊正在緊鑼密鼓地研究此類疫苗。
還有一種方案，就是在康復病人的體內，尋找產生針對S蛋白中和性抗體的B細胞，得到編碼中和性抗體的基因序列，採用生物工程手段，在體外大量生產中和性抗體，再輸入人體。這也可以在一定時間內實現抑制病毒進入細胞的效果。
斷糧草——抑制病毒的蛋白酶活性
只有木瓜樣蛋白酶和3C樣蛋白酶切割“非結構蛋白”，才能產生有複製和轉錄活性的RdRp（RNA依賴的RNA聚合酶）。所以，抑制這兩種蛋白酶的活性也會阻礙我的增殖。最近，饒子和院士團隊解析了我的3C樣蛋白酶的晶體結構，對於開發相應的抑制劑具有巨大推動作用。
以假亂真——抑制病毒的RdRp活性
RdRp是我基因組RNA複製的發動機，利用核苷酸（NTP）為原料，合成大量新的基因組RNA。而人類在化學庫中也能找到一類和NTP長得非常像的分子，稱之為核苷酸類似物。該類化合物由於和NTP長得非常像，所以可以“欺騙”我的RdRP，代替NTP和RdRP結合，插入到正在合成的RNA鏈中。
然而，當病毒聚合酶試圖加入下一個NTP時，就會發現無法添加，因為核苷酸類似物由於化學結構的不同，不能在RdRP作用下繼續和NTP發生聚合反應，從而導致RNA合成提前終止。
瑞德西韋（Remdesivir）就是這類化合物。這個化合物是由美國Gilead公司研發，對多種RNA病毒的RdRp均有抑制作用。美國北卡羅來納大學的Ralph Baric教授發現這個化合物對我“堂哥”MERS-CoV和“親哥”SARS-CoV在動物水平上都有非常好的治療效果。
目前，為了應對疫情，瑞德西韋治療新型冠狀病毒的臨床試驗，已於2月5日在武漢市金銀潭醫院宣佈啟動。
通過這次經歷，我希望人類認識到，病毒也是大自然家庭的一員，在這個大家庭中，每個物種都有自己的空間。希望每個成員都能彼此尊重，按照大自然的規律和規則相處，共同建立大自然所有生命的命運共同體。
文：清華大學醫學院 任文琳 龔明麗 丁強
校對：吳衛紅 欒兆琳
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