2020年2月1日，深圳市第三人民醫院發現某些2019-nCoV感染的肺炎確診患者的糞便中檢測出2019-nCoV病毒，這一發現提示著糞便中有可能存在“活著”的新型冠狀病毒。鍾南山院士也提到：雖然目前該病毒主要是飛沫傳播，但有可能存在“糞便傳染”，即“糞口傳播”。我們知道該病毒是通過ACE2受體進入細胞，也有研究報道了在肺部部分細胞表達ACE2，那麼是否腸道中也有細胞表達ACE2呢？2020年2月7日，廣州醫科大學張玉霞、張彥與中山大學羅海彬合作在預印版平臺

2019-nCoV感染的患者可發生急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）和膿毒症。然而，越來越多的證據表明，胃腸道可能是2019-nCoV感染的另一途徑。在最初報告的41例病例中，1例（3%）為腹瀉。在另一份描述家族聚集的報告中，6名家庭成員中有2名（33%）出現腹瀉。此外，美國第一例確診2019-nCoV患者的糞便中檢測到2019-nCoV核酸陽性。

目前已有許多關於SARS-CoV如何入侵宿主細胞的機制研究。其中，組織因子Xa對病毒Spike蛋白的切割對SARS病毒的傳染性是必需的。利伐沙班（商品名：拜瑞妥）是一種口服抗凝劑，已批准用於治療急性肺栓塞伴或不伴深度靜脈血栓形成。Xa是否切割2019-nCoV促進病毒侵染目前尚未見報道，但是基於SARS-CoV的發現，利伐沙班或許可以抑制病毒複製從而為2019-nCoV肺炎患者提供保護。血管緊張素轉換酶2（ACE2）是SARS-CoV受體。ACE2與Spike蛋白相互作用，可能也介導2019-nCoV感染肺Ⅱ型肺泡細胞。

除了肺，ACE2還與腸道功能有關。腸道上皮細胞中ACE2的表達是維持正常的腸道氨基酸代謝，抗菌肽表達和腸道微生態。2019年11月14日，張玉霞、楊敏、龔四堂

利用上述研究中從對照受試者和患有結腸炎或IBD的受試者中生成了單細胞RNA測序數據集，研究人員觀察到ACE2由結腸細胞特異性高表達（圖1 A,B）。與其他上皮細胞亞型相比，結腸細胞過度表達調節病毒入侵和釋放相關的基因（VAPA，CHMP4C，CHMP1A，CHMP2B，CHMP4B，CHMP1B，VPS37B，PDCD6IP，VPS4B，CHMP3，VPS28，CHMP2A，PVRL2，CDH1， MVB12A），涉及病毒核酸識別和I型，III型干擾素信號傳導的基因（R2RX4，DDX58，NLRC5，IFNAR2，IFNGR1和IFNGR2），促炎細胞因子和趨化因子（IL18，IL32，CXCL16，CXCL3，CXCL2，CXCL1，CCL28，CCL20），MHC I類分子介導的抗原呈遞（HLA-A，HLA-B，HLA-C和HLA-E），細胞因子受體（IL2G，IL10RB和IL6R）也富集在結腸上皮細胞中（圖1C）。

圖1. ACE2在結腸細胞中特異性高表達。A. 左圖：二維tSNE圖顯示主要細胞類型分佈；右圖：熱圖顯示主要細胞類型內的ACE2表達。B.左圖：tSNE圖顯示10個上皮細胞亞型的分佈；右圖：熱圖顯示各個上皮細胞亞型中ACE2的表達。C. 熱圖顯示10個上皮細胞亞型中特定基因表達。

鑑於ACE2在介導病毒入侵和預防組織損傷中發揮雙重作用，研究人員分析了與ACE2在結腸上皮細胞共表達的基因, 總共發現3420正相關和2136個負相關基因（圖2A）。GO富集分析結果顯示，與ACE2表達呈正相關的基因主要富集的通路有：病毒侵染與釋放（通過宿主ESCRT複合物、宿主細胞釋放病毒的正調控、病毒進入宿主細胞）、天然免疫應答（I型干擾素信號通路和Toll樣受體信號通路），IFN-γ介導的NK和T細胞毒性 ；與ACE2呈負相關的基因富集的通路有：體液免疫（B細胞活化、體液應答、成熟B細胞分化、B細胞受體信號通路、免疫球蛋白產生）、蛋白質翻譯（核糖體大小亞基組裝和翻譯起始），吞噬以及經典補體激活通路。

圖2. 結腸細胞中與ACE2表達相關的基因。A. 火山圖顯示與ACE2共表達的基因。B. 用上述ACE2共表達基因進行的GO富集分析，柱狀圖顯示顯著富集的GO。

<strong>總之，研究人員在單細胞分辨率下分析了人類腸道中ACE2基因的表達模式。數據表明，ACE2是由結腸細胞特異性表達的，並且與病毒進入和釋放相關的基因表達呈正相關，這與最近報道的胃腸道是2019-nCoV感染的潛在途徑是一致的。

值得注意的是，SARS-CoV Spike蛋白參與下調了ACE2的表達並激活了RAS。鑑於高血壓在重症2019-nCoV肺炎中很常見，重症肺炎患者的肺部很有可能激活了RAS。Xa因子抑制劑利伐沙班（商品名：拜瑞妥）和AT1R阻滯劑阻斷劑纈沙坦（valsartan商品名：代文）在實驗動物模型和臨床試驗中對減輕肺損傷和肺栓塞有效，其對2019-nCoV的治療作用或許值得探索。雙嘧達莫是另一種抗凝血藥物。在臨床試驗中，雙嘧達莫可促進結腸炎或IBD患者的黏膜癒合，改善臨床症狀。更重要的是，已發表的臨床研究，包括在中國進行的臨床研究（DOI：CNKI:SUN:XIYI.0.2010-12-026; CNKI:SUN:YXLT.0.2014-32-031）表明<strong>雙嘧達莫具有廣譜抗病毒感染的作用。因此研究雙嘧達莫對2019-nCoV感染患者的治療作用也是值得考慮的。

雙嘧達莫（潘生丁）在我國臨床治療中的應用總結

潘生丁作為抗血小板藥物在以往的臨床中主要應用於哮喘，冠心病，慢性阻塞性肺炎以及血栓栓塞性疾病的輔助治療。然而潘生丁在其他疾病的治療早在1981年就有報道。在臨床小兒病毒性上呼吸道感染疾病病例應用潘生丁治療的43例中，有效率達到了93%，潘生丁的應用的劑量為3-4mg/Kg/day，分兩次口服。服藥後患兒體溫降低，病程縮短，中毒症狀減輕。

胡秀清等醫生在對1987年5月至1995年因病毒性上呼吸道感染的患兒採用潘生丁治療的900例患者（360例>7歲，540例

潘生丁在針對成人的上呼吸道上呼吸道感染治療中有效也有報道：在2014年發表的文章“潘生丁治療上呼吸道感染45例臨床療效觀察”中，90名（平均年齡23.8+/-6.9歲）患者隨機分成兩組，對照組給予退熱藥以及病毒靈，潘生丁組只給予潘生丁單獨治療50mg/次，3次/天，持續應用3天。結果發現潘生丁組的有效率91.1%顯著高於對照組的57.8%。這裡的有效是指12小時內體溫降至正常且無反覆。

除了對病毒性上呼吸道感染疾病的治療，多年來臨床驗證該藥具有廣譜抗病毒作用。在用於治療流行性乙型腦炎、扁平疣、流行性腮腺炎、帶狀皰疹、嬰幼兒秋冬季腹瀉、急性病毒性肝炎、流行性角膜炎和流行性結膜炎等感染性疾病, 收到較好療效。一般認為嬰幼兒的秋冬腹瀉約70-80%由輪狀病毒所致，在75例幼兒腹瀉中聯合應用潘生丁和西米替丁可將常規治療（利巴韋林）的71.43%的有效率提高至91.43%，止瀉和退熱時間都明顯低於常規治療組。該試驗利用潘生丁的抗病毒作用聯合西米替丁的修復腸黏膜的作用，從而促進了康復。在確診流行性角膜結膜炎和流行性出血性結膜炎的110例患者中，使用溶解潘生丁的眼藥水，6次/day滴眼，自覺症狀消失即為有效，有效率達81%。

雙嘧達莫的廣譜抗病毒作用得到越來越多的證實，它對脫氧胞嘧啶，核苷酸，二氧嘧啶核苷酸發揮阻滯作用，使其無法進入病毒內部，使病毒複製失去原料，同時還能對病毒RNA合成發揮選擇性抑制作用，從而達到抑制病毒在體細胞增殖的效果。此外，潘生丁還可以擴張血管，增強微循環，增強散熱，因此潘生丁比普通抗病毒藥物療效更為顯著，多種臨床報道都證實其能快速改善症狀，縮短療程。有較少患者服藥後出現心慌頭暈等，停藥後症狀消失，未發現其他嚴重的不良反應。潘生丁服用方便，價格低廉，具有重要的推廣應用價值。

針對在此次新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染途徑，流行病學研究發現除了上呼吸道還有眼結膜也有可能是其感染的重要途徑，還有很多患者伴隨或者以腸道症狀早發。潘生丁在以往的臨床報道中對治療病毒性上呼吸道感染療效尤為顯著，此外對流行性角膜結膜炎以及病毒性腸炎以及腸炎治療中都有優於常規療法。這些器官粘膜也是2019-nCoV常見進入人體的途徑，因此，利用潘生丁的抗病毒作用，是否可以保護個體不受病毒感染，甚至幫助感染患者快速有效降低體溫，保護其他臟器不受損害仍需要在臨床試驗中證實。

原文鏈接：

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020545v1

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