人口老齡化是全球性趨勢，預計到2050年全球65歲以上的老年人口將超過15億，佔總人口的16%，其中中國將有3億老年人。老化是一個複雜全身性變化，包含學習和記憶能力等神經功能下降。大量臨床MRI影像顯示大腦的腦白質體積隨年齡增加而明顯下降【1】，腦白質含有大量的髓鞘化神經纖維。中樞神經系統（CNS）的髓鞘（Myelin）是少突膠質細胞（Oligodendrocyte, OL）的突起反覆包繞神經軸突形成的同心圓狀多層細胞膜結構。已知髓鞘絕緣軸突，保證神經衝動的快速、準確傳遞，同時OL也能為軸突提供能量支持等。OL是由少突膠質前體細胞（Oligodendrocyte precursor cell，OPC）分化而來，最近的研究表明成年動物持續存在OPC分化和髓鞘形成【2,3】。
那麼在老化過程中髓鞘形成有何變化？與老化相關的認知功能下降是否有關？認識這些問題不僅可深入認識髓鞘形成的生理學意義，也可為減緩老化過程中的神經功能下降提供新的防治思路和策略。陸軍軍醫大學（第三軍醫大學）基礎醫學院梅峰教授實驗室，關注髓鞘形成與神經功能可塑性，該實驗室2018年在Neuron發表論文證明髓鞘形成調控突觸發育【4】。在此基礎上，聚焦自然老化過程中髓鞘形成與記憶能力變化。
2020年2月10日，梅峰教授團隊在Nature Neuroscience在線發表了題為Myelin degeneration and diminished myelin renewal contribute to age-related deficits in memory 的研究論文。文章採用多種熒光報告小鼠模型，通過條件敲除方法特異性調控髓鞘形成。結果顯示：（1）老化過程中髓鞘形成和空間記憶能力顯著下降；（2）空間學習記憶需要髓鞘形成；（3）促進髓鞘形成可以改善老化導致記憶功能下降。該論文的發表，闡明瞭髓鞘形成在老年認知功能下降中的意義，提出通過促進髓鞘形成緩解老化導致的認知功能降低的治療策略。
研究者首先觀察了老化過程中髓鞘的改變和空間學習能力的改變。Morris水迷宮實驗發現13月齡小鼠（相當於人60歲）的空間學習記憶能力較4月齡小鼠（相當人30歲）已經明顯下降。研究者構建了Cspg4(NG2)-CreErt；Mapt(tau)-mGFP和Cspg4-CreErt；mT/mG兩種熒光報告基因小鼠，用於觀察老化過程中髓鞘形成的改變。在4月和6月齡tamoxifen誘導，2個月後即在胼胝體、皮層、海馬等區域均可觀察到大量髓鞘形成（圖1）。而誘導13月和17月齡小鼠，5個月後也只能觀察到少量的新生髓鞘（圖2）。這些結果顯示，老化可導致髓鞘形成減少與空間學習記憶能力下降。那麼髓鞘形成減少是否與學習記憶存在直接的相關性呢？
圖1:大腦皮層、胼胝體、海馬和紋狀體可見新生髓鞘
圖2: 老化過程中胼胝體新生髓鞘大量減少
為了模擬老化CNS髓鞘形成減少的現象，探究髓鞘形成減少與空間學習記憶能力下降的關係，研究人員構建了Cspg4-CreErt; Olig2 fl/fl；Mapt-mGFP條件敲基因小鼠。在4月齡小鼠模型中，誘導敲除OPC的轉錄因子Olig2。因為Olig2是OPC分化和髓鞘形成的關鍵分子，敲除Olig2導致髓鞘形成減少，模擬老化過程中髓鞘形成的改變。水迷宮實驗顯示，Olig2條件敲除小鼠的學習過程沒有改變，但是記憶能力顯著下降。以上結果證明：空間記憶能力需要新生髓鞘，而老化CNS髓鞘形成抑制可能是損害記憶能力的重要原因。
圖3:敲除Chrm1促進老化小鼠的空間記憶能力
為了進一步研究在老齡小鼠中促進髓鞘形成是否可以改善其神經功能，研究者構建了Cspg4-CreErt；Chrm1fl/fl；Mapt-mGFP小鼠。團隊在前期研究中發現膽鹼能受體1（Chrm1）具有負向調節髓鞘形成的作用，敲除OPC的Chrm1可以促進髓鞘形成 【4,5】。誘導敲除在13月齡小鼠的Chrm1，在18月齡觀察到CNS的髓鞘形成較對照組顯著增加，同時海馬區域的突觸結構增加。水迷宮檢測證明，Chrm1敲除小鼠的記憶能力顯著增強（圖3）。此外，採用前期鑑定的促進髓鞘形成的藥物Clemastine（氯馬斯丁）處理12月齡小鼠【6】。結果發現藥物治療4個月，可以顯著促進老齡小鼠的髓鞘形成和空間記憶能力。
值得注意的是，同期Nature Neuroscience雜誌【7】和2020年第1期Neuron雜誌均發表論文【8】，表明長期記憶的儲存和鞏固需要髓鞘形成。這兩篇論文都通過誘導敲除OPC的髓鞘調節因子（MRF），抑制髓鞘形成。恐懼箱【7】和水迷宮【8】實驗檢測，顯示長期記憶形成障礙。這一系列的論文表明，髓鞘形成對記憶能力有重要的作用。
綜上，該研究證明老化過程中，髓鞘形成減少可能是小鼠發生記憶能力衰退的重要原因；而促進髓鞘形成可以緩解老化導致的突觸形成減少和記憶能力下降；促髓鞘形成的藥物治療可能成為減緩老年認知功能降低的有效策略（圖4）。
該論文的第一作者為陸軍軍醫大學組織胚胎學教研室王斐博士和2017級碩士研究生任淑裕，梅峰教授和Jonah R. Chan 教授（美國加州大學舊金山分校，UCSF）為論文通訊作者。
圖4：老化與髓鞘形成（羅雁 創作）
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41593-020-0588-8
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參考文獻
1. Garde, E. et al. (2000) Lancet, 356,628–634.
2. Hughes, E. G. et al. (2018) Nat.Neurosci, 21, 696–706.
3. Young, K. M. et al. (2013) Neuron,77, 873–885.
4. Wang, F. et al. (2018) Neuron, 22,99(4): 689-701
5. Mei, F. et al.(2016) eLife . 5, 1–21.
6. Mei, F. et al. (2014) Nat.Med. 20, 954–960.
7. Pan, S. et al. (2020) Nat. Neurosci,DOI:10.1038/s41593-019-0582-1.
8. Patrick E. et al. (2020) Neuron,105(1):150-164.
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