撰文丨Neo
在生物醫學研究領域，基礎研究和臨床應用密不可分。“From bench to bed”(從實驗臺到病床)就生動詮釋了基礎研究造福臨床應用的過程。隨著測序技術的突飛猛進，在臨床病例中，往往又能通過基因分析發現新的靶點，從而指導新的研究方向，“Frombed to bench”，相輔相成。
近日，美國St.Jude兒童研究醫院計算生物系Jinghui Zhang課題組和病理系Armita Bahrami課題組在Nature Medicine上發表題為Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas的文章，報到了從臨床病例結合測序分析，發現的黑色素瘤新致病基因MAP3K8，並通過臨床干預手段，證明了其具有潛在治療靶點價值。
美國St.Jude兒童研究醫院收治了一位11歲的男性黑色素瘤患者。他在接受腫瘤切除手術七個月後，出現了復發。隨後的抗癌藥物治療均告失敗，病情持續發展。這名患者在業內被稱為“兒童惡性腫瘤最後希望”的St.Jude兒童研究醫院參加了“兒童基因組”治療項目，他的病理樣本被進行了30X全基因組、100X外顯子和轉錄組測序。
全基因組測序和RNA-seq結果顯示，該病例並不存在在黑色素瘤中較為常見的諸如ALK、RET、ROS1、MET等突變【1,2】，卻發現MAP3K8基因的8號外顯子與GNG2的3號外顯子發生“框架融合”（in-frame fusion），MAP3K8的終末（9號）外顯子RNA表達下降。生物化學實驗顯示了MAP3K8-GNG2蛋白的存在，並發現在MAPK信號通路中被MAP3K8激活的MEK1/2磷酸化（MEK1/2磷酸化僅出現在腫瘤組織中，在正常皮膚組織中不存在）【3】。
考慮到並沒有檢測到其他異常，研究者懷疑檢測到的融合基因具有致癌風險。科研人員選擇了MEK1/2小分子抑制劑trametinib進行治療，病患病情得到控制，病灶明顯縮小。
隨後研究人員對來自49名黑色素瘤患者的51個腫瘤樣本進行了RNA-seq分析，發現有11名患者（22%）存在MAP3K8的融合，5名患者（10%）存在MAP3K8的截短(truncation)。這些基因異常包括各種外顯子的異位和重排。作者隨後在體外實驗中將這些基因異常的共同點，缺失MAP3K8的終末外顯子，引入NIH 3T3細胞，發現這波操作能使細胞獲得癌細胞屬性。作者隨後檢索了美國國立腫瘤研究所TCGA數據庫中的黑色素瘤數據，發現上述提到的MAP3K8基因異常的存在（7/472）。作者猜測該基因異常主要出現在兒童和青少年病患中，故統計數據並不是特別高。
然而不幸的是，trametinib具有心血管毒性，並在持續治療中逐漸失效。在隨後的治療方案中，患者在疾病繼續發展的同時又患上了自體免疫性肝炎，在疾病的不斷反覆後最終不治。在最後收集的復發樣本中，MAP3K8-GNG2的拷貝數增加，基因表達量更是近三倍增加。除此而外並沒有發現其他基因異常。這提示我們，所發現的基因異常和黑色素瘤的反覆有關。
這項研究生動地展示出全面的基因分析在腫瘤“精準治療”和研究中的巨大佳值，同時也反映出惡性腫瘤治療的不易與曲折。目前學界並沒有把MAP3K8表述為在腫瘤中常見的突變基因，但是生物數據分析顯示它在其他腫瘤中存在。所以儘管這一基因異常可能有害，但是亟待進一步的功能性實驗予以證明。
美國St.Jude兒童研究醫院是全球最頂尖的生物醫學研究機構之一，更是基礎研究和臨床轉化應用的傑出典範。該院具有GMP生產車間，能夠生產各類生物製品進行臨床治療。同時該院在大量臨床病例中，結合強大的生物信息分析資源，揭示出很多疾病新的致病機理，甚至重新定義疾病分型。
St.Jude的GMP生產車間（來源：St.Jude org.）
據悉，該研究中所涉及的原始基因數據可以在St.Jude向全球科研人員無償提供的St.Jude Cloud中查詢。
原文鏈接
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0373-y
製版人：子陽
參考文獻
1. Lu,C. et al. Thegenomic landscape of childhood and adolescent melanoma. J. Invest. Dermatol.135,816-823(2015).
2. Wiesner, T. etal. Kinase fusion are frequent in Spitz tumours and spitzoid melanomas. Nat. Commun. 5,3116(2014)
3. Johannessen, C.M.et al. COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathwayreactivation. Nature468,968-972(2010).
圖片來源：NationalCancer Institute/St.Jude.org
Jinghui Zhang，著名華人計算生物學家，美國St.Jude兒童研究醫院計算生物系系主任，生物信息學傑出主任。她在復旦大學獲得本科學位，後在美國康涅狄格大學獲得碩士和博士學位。她創造性地開拓和發展了生物信息學的分析系統，並帶領計算生物系與其他院系開展廣泛的合作，揭示出很多疾病尤其是兒童腫瘤的基因特徵。同時她也是全球最大的兒童腫瘤數據庫St.JudeCloud的主要設計完成人，大力推動了St.Jude China這一惠及廣大中國患兒的公益計劃。目前google引用113，579次，h-index指數67.
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