N6-腺嘌呤A甲基化（N6-methyladenosine, m6A）頻繁發生在真核生物RNAs上，調控了RNA選擇性剪切、降解與穩定、轉錄、翻譯、結構、細胞定位等功能。目前研究發現，RNA m6A修飾水平的異常調控了腫瘤細胞生長、凋亡、侵襲轉移、乾性、放化療敏感性、代謝、免疫逃逸等腫瘤hallmarks。人RNA m6A甲基化修飾由m6A甲基化酶（writer）METLL3和METLL14所催化，被m6A去甲基化酶（erasers）ALKBH5和FTO所去除。RNA m6A修飾功能的實現依賴於識別其的閱讀分子（readers）。目前已發現的RNA m6A閱讀分子包括YTHDF1/2/3， IGF2BP1/2/3，YTHDC1/2，hnRNP A2B1/C和eIF3。然而RNA m6A閱讀分子如何識別RNA m6A甲基化修飾？識別異常在腫瘤發生發展中扮演什麼角色？
長鏈非編碼RNA (long noncoding RNA, lncRNA) 是一類長度大於200nt、不能編碼產生蛋白質的RNA分子，發現主要以RNA分子的方式發揮其生物學功能。2017年，廣州醫科大學附屬第三醫院晏光榮在Mol Cell上報道發現lncRNA HOXB-AS3編碼53aa多肽調控PKM基因mRNA剪切和腫瘤代謝重編程。之後，陸續有零星研究報道lncRNA編碼多肽/小蛋白調控腫瘤功能。那麼，在人類基因組已發現的28，000個lncRNAs，還有哪些lncRNAs通過編碼發揮功能值得探索。
4月3日，來自廣州醫科大學附屬第三醫院的
晏光榮教授團隊，在Nature Communications雜誌上發表了題為"An oncopeptide regulates m6A recognition by the m6A reader IGF2BP1 and tumorigenesis"的論文。該研究發現lncRNA LINC00266-1編碼產生的71aa新多肽RBRP是RNA m6A閱讀分子IGF2BP1的調節亞基，調控了m6A閱讀分子對RNA m6A的識別，介導屬如c-myc等基因mRNA穩定促使腫瘤的發生發展。
研究人員發現lncRNA LINC00266-1編碼產生71aa的多肽。此多肽只在人物種中特異存在，在其它物種中均不存在，也不與目前已知的蛋白質分子同源，在其上也不存在已知的結構域和motif，是一個全新的、未特徵過的多肽。基於發現此多肽主要與RNA結合蛋白結合，於是將此新多肽命名為RNA結合調節多肽RBRP (RNA Binding Regulatory Peptide)。
深入研究發現RBRP多肽在多種腫瘤組織中上調，其上調與結腸癌的惡性表型和臨床預後差密切相關，可以作為一個潛在的腫瘤預後獨立因子。進一步證實LINC0266-1編碼多肽RBRP促進了腫瘤的發生發展和侵襲轉移。基於RBRP的促癌功能，提出癌多肽（oncopeptide）的概念，將RBRP稱為oncopeptide。
證實RBRP是RNA m6A閱讀分子IGF2BP1的調節亞基，調控了RNA m6A閱讀分子IGF2BP1對RNA m6A修飾的識別結合。缺乏調節亞基RBRP多肽的輔助，m6A閱讀分子不能有效識別RNA上的m6A甲基化修飾。闡明RBRP通過與IGF2BP1結合識別m6A修飾的同時募集RNA穩定分子結合靶基因mRNA，維持了屬如癌基因c-myc等基因mRNA穩定，從而促使了腫瘤的發生發展。
上述工作揭示，除了RNA m6A修飾水平改變在腫瘤等疾病發生髮展中扮演重要角色外，RNA m6A修飾識別異常調控了腫瘤發生發展，揭示了RNA m6A修飾調控腫瘤功能的新方式。同時發現lncRNA LINC00266-1不以RNA分子方式、而是通過編碼產生新功能性多肽調控腫瘤的功能，揭示隱藏在lncRNA中的多肽可能是新的腫瘤標誌物和抗癌藥物靶標。
據悉，該研究由廣州醫科大學附屬第三醫院晏光榮教授領導的團隊完成，晏光榮教授的博士生朱嵩、王繼重研究實習員和陳德教授是本論文的共同第一作者。
晏光榮研究團隊常年招聘師資博士後，生物學、醫學專業背景均可，待遇優厚，有編制留下來工作。歡迎聯繫諮詢，E-mail: 。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-15403-9
參考文獻
1.Zhu S , Wang JZ, Chen D, He YT, Meng N, Chen M, Lu RX, Chen XH, Zhang XL, Yan GR. An oncopeptide regulates m6A recognition by the m6A reader IGF2BP1 and tumorigenesis. Nat Commun. 2020, 11: 1685
2.Huang H, Weng H, Sun W, Qin X, Shi H, Wu H, Zhao BS, Mesquita A, Liu C, Yuan CL, Hu YC, Hüttelmaier S, Skibbe JR, Su R, Deng X, Dong L, Sun M, Li C, Nachtergaele S, Wang Y, Hu C, Ferchen K, Greis KD, Jiang X, Wei M, Qu L, Guan JL, He C, Yang J, Chen J. Recognition of RNA N(6)-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation. Nat Cell Biol. 2018 Mar;20(3):285-295.
3.Shi H, Wei J, He C. Where, When, and How: Context-Dependent Functions of RNA Methylation Writers, Readers, and Erasers. Mol Cell. 2019 May 16;74(4):640-650.
4.Huang JZ, Chen M, Chen D, Gao XC, Zhu S, Huang H, Hu M, Zhu H, Yan GR. A Peptide Encoded by a Putative lncRNA HOXB-AS3 Suppresses Colon Cancer Growth. Mol Cell. 2017 Oct 5;68(1):171-184.
5.Meng N, Chen M, Chen D, Chen XH, Wang JZ, Zhu S, He YT, Zhang XL, Lu RX, Yan GR. Small Protein Hidden in lncRNA LOC90024 Promotes "Cancerous" RNA Splicing and Tumorigenesis. Advanced Science. 2020, doi.org/10.1002/advs.201903233
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