“腸·道”是由熱心腸研究院錄製的類TED演講節目，本文為第九期演講嘉賓董孟老師的演講內容，視頻請觀看：
引言：為什麼棕色脂肪是好脂肪，人參促進它增加的機制是什麼，腸道菌群起何作用？
講者介紹：
董孟 中國科學院大學動物研究所博士；熱心腸智庫專家
圖文實錄：
首先謝謝大家，觀眾朋友們下午好，非常感謝熱心腸研究院對我們團隊的邀請。
也非常感謝我的導師金萬洙研究員給我這次機會，來代表我們的團隊和大家分享腸道菌群和棕色脂肪邂逅的故事，也就是人參是怎麼通過調節腸道菌群和棕色脂肪的活性來減輕肥胖的，來發揮代謝有益作用的。
我們實驗室一直關注的是脂肪和肥胖的關係。
我們都知道，現在肥胖已經在世界範圍內呈現一個爆發性流行趨勢，也給國民經濟帶來了極大的負擔。
肥胖的發生是一個極其複雜的過程，但是從一個根本上的角度來講呢，肥胖的發生就是由於機體能量長期失衡導致的。也就是說，你的機體的能量攝入長期超過了能量消耗。
那麼從這個原理上來講，不管是從抑制能量攝入的角度，還是從增加能量消耗的角度，它都能夠阻止或者減緩肥胖的發生。
那麼提到脂肪呢，往往令很多愛美人士談之色變。
但是人體內除了儲存能量的白色脂肪組織，也就是除了我們通常所講的肥肉之外，它還存在著消耗能量的棕色脂肪組織和米色脂肪組織。
那麼這三者有何不同？
首先從細胞形態上來講，我們能夠看出白色脂肪組織的細胞中央被一個大脂滴所充斥，而細胞核被遠遠的擠在了一側。這就類似於一個大型的存儲倉庫，能夠有利於將能量以甘油三酯的形式儲存在這個大脂滴中。
而根據解剖位置的不同呢，白色脂肪組織又可以分為皮下脂肪組織和內臟脂肪組織。
肥胖也有不同的分型——如果是皮下脂肪組織囤積，它主要表現為臀部和大腿部脂肪組織囤積，人體就表現成一種“梨形肥胖”。而梨型肥胖中的大部分人代謝是正常的，也就是說被稱為一個健康的胖子。
而如果是內臟脂肪堆積，它主要表現是腹部脂肪的堆積，也就被稱為一個腹性肥胖和中心性肥胖。在外觀上人體就呈現一種“蘋果型肥胖”的狀態，這種狀態就更多的會引起代謝隱患，也就是不健康的胖子。
那麼棕色脂肪呢，從形態上來講，它的細胞內部有大量的線粒體以及小脂滴，就是它呈現一個多腔脂滴的狀態。在這種狀態下，它就能夠促進棕色脂肪消耗能量以及對底物的消耗來產熱。
米色脂肪組織是近年來在白色脂肪組織中發現的，具有棕色脂肪功能的這樣一類細胞，它在形態學上是介於二者之間的。
它和棕色脂肪的不同之處在於，棕色脂肪基本上是不論在什麼狀態下都可以有產熱功能，而米色脂肪組織只有在特定的誘導條件下——比如說寒冷，比如腎上腺素能的刺激，它才能具備這樣一個產熱的功能。
然後，關於米色脂肪組織的來源，目前在這個領域內應該還存在一些爭議。
一些研究人員就發現，米色脂肪組織其實是跟白色脂肪細胞有一個相互的轉化過程。在需要的時候，它就會轉化成具有產熱功能的米色脂肪細胞；而在不需要的時候，它就會再重新轉化成白色脂肪細胞。
但是，另一部分的研究人員就發現，其實米色脂肪細胞是來源於白色脂肪組織裡一些特定的細胞群體。也就是說，只有表達某些特定轉錄因子的這些細胞，它才能夠在有需要的情況下轉化形成米色脂肪組織。
那麼棕色脂肪和米色脂肪是怎麼樣產熱的呢？這就不得不說到它們在線粒體內膜上特殊存在的這樣一類蛋白質——叫做解偶聯蛋白1，也就是UCP1。
而UCP1的產熱原理是什麼呢？在這裡，我們就以汽車的發動機做一個類比。
在通常的情況下，我們汽車的發動機會燃燒汽油和柴油，產生二氧化碳和水蒸汽，進而將氣體推送到一個密閉的氣缸中推動活塞運動，來帶動車輪運動。
在我們正常的細胞中，這個電子傳遞鏈在細胞呼吸的過程當中消耗一些生物燃料，就是葡萄糖，然後是脂肪和蛋白質。
在這個過程當中，它會在線粒體的內外膜兩側形成一個質子梯度，藉助這個質子梯度，氫離子（H+）可以通過ATP合酶進入到線粒體的外膜側。
然後在這個過程當中，就將質子梯度所攜帶的電子勢能轉換成了一個化學能儲存在ATP中，以備我們的機體利用。
當你這個發動機的汽缸上如果有一個破孔的話，那麼氣體就會直接散發出來而不推動車輪運動，然後在這個過程當中會產熱。
而UCP1的存在就類似於這樣一個破孔的存在。它本身就是一個H+的通道，就是使H+在不通過ATP合成酶的情況下直接進入到線粒體的外膜側，從而將用於合成ATP的質子勢能給驅散掉，最終以熱能的形式散發出來。
2009年以前，領域內人們一直認為棕色脂肪組織只存在於小型的哺乳動物和人類的嬰幼兒時期，用於幫助他們維持體溫。
而在2009年，三個不同的實驗室利用PET-CT技術發現，其實在成年人體內仍然存在著具有功能活性的棕色脂肪組織。
從圖中我們也可以看出，成年人體內棕色脂肪組織主要存在於脖頸深處和肩胛的位置。並且隨著肥胖的發生，它的活性會逐漸的下調。
棕色脂肪組織在成年人體內的重新發現，也是引發了領域內研究人員極大的研究興趣，它也成為近10年來新型抗肥胖藥物的研發熱點。
回到棕色脂肪的最初功能，就是通過非戰慄性產熱的方式幫助動物維持體溫。
寒冷刺激目前是激活棕色脂肪的一個金標準。從這個圖中也可以看出，在經過寒冷刺激之後，這個健康受試者的棕色脂肪活性得到了一個顯著的上調。
並且有研究表明，如果把一個健康受試者每天冷在19度兩個小時，經過6個月後，他的體脂含量會有一個顯著的下降，並且代謝也得到了改善。
那麼關於寒冷，不同的實驗室以及不同的文章的操作很不規範，並且實施起來，可行性也比較差。所以，尋找新型、安全且有效的能夠激發棕色脂肪活性的這些藥物就顯得至關重要。
我們課題組自成立以來，就是一直致力於以棕色脂肪為靶點開發新型的抗肥胖藥物。我們課題組的工作方向主要包括兩個方面，一個方面就是對於棕色脂肪功能的挖掘。
我們都知道，米白色脂肪組織除了儲存能量之外，它還是一個內分泌器官，它可以分泌多種代謝因子，參與到機體的生命活動。
其中一些有益的代謝因子，比如說FGF21和瘦素以及脂聯素，它們都已經成為臨床上研發抗肥胖、抗II型糖尿病等的靶點。
我們就想，棕色脂肪組織是否也會具有內分泌功能呢？所以我們一方面的工作就在於對棕色脂肪特異性的一些分泌因子的篩選。
另外一方面，我們就在於篩選能夠激活棕色脂肪組織產熱，以及促進棕色脂肪和米色脂肪形成的這樣一些小分子化合物和天然的活性植物成分，當然也包括我們的傳統中草藥。
人參呢，我們都知道它是中國中藥史上的瑰寶，在世界範圍內都極譽盛名。它有多種的生理功能，包括抗炎、抗腫瘤以及抗糖和抗肥胖的發生。
我們為什麼開展人參的這項研究呢？它源於一次學術交流。在一次交流當中，我們金老師和延邊大學的全林虎教授見面，全老師一直是在從事人參相關的研究。
他們對於人參具體的抗肥胖作用機制、它是否會引起機體產熱的這樣一些問題進行了討論。
兩位老師都對人參和棕色脂肪的關係非常感興趣，而科研工作的魅力就在於——你可以隨時探索、親身探索這些你感興趣的領域，所以我們這項研究就此拉開了帷幕。
首先呢，我們就對人參的抗肥胖作用進行了一個驗證。選用人參提取物飼餵了肥胖型小鼠就發現，在人參處理之後，肥胖小鼠的體重顯著下降，而體脂含量也顯著降低。
那麼人參是怎麼減肥的呢？
我們都知道，胖起來是因為能量的攝入長期超過了能量消耗，也就是說管不住嘴、邁不開腿。
那麼首先我們就對人參處理後小鼠的運動量和飲食量進行了一個監測，結果顯示，人參處理並不能影響肥胖小鼠的飲食量以及運動量。
那麼人參是怎麼在不令小鼠管住嘴、邁開腿的情況下減肥的呢？
我們在對小鼠的能量代謝，也就是說能量消耗這方面進行檢測的過程當中就發現，人參處理確實增強了肥胖小鼠的能量消耗。
既然運動量是不變的，我們就推測這一部分能量消耗的增加就是由於棕色脂肪產熱活性的增加所貢獻的，所以我們就用寒冷這個金標準對這兩組小鼠進行了一個冷凍處理。
結果顯示，在冷凍刺激之後，我們通過遠紅外相機對它的體表溫度進行監測，就發現這個小鼠明顯就變得更紅，也就是說，它能夠更好的維持體溫。這就提示我們棕色脂肪的活性增強了。
所以進一步，我們也是通過分子生物學的手段，對棕色脂肪的功能和活性進行了驗證發現，人參確實可以增強棕色脂肪的活性進而達到減輕肥胖的目的。
那麼接下來，我們就思考人參是怎麼來激活棕色脂肪的？在這裡，我們就先進行了文獻調研。
我們都知道，人參的多種生理作用離不開它所含有的多種生物活性成分，其中一大類的成分主要就是人參皂苷。
但是人參總皂苷首先需要經過腸道菌群的脫糖基化作用形成次級人參皂苷——也叫稀有人參皂苷之後，它才能夠被機體吸收進入血液發揮功效。
所以我們就思考，人參在被腸道菌群代謝的過程當中，是否也會影響腸道菌群的組成和豐富度呢？這是我們的第一個問題。
第二個問題，就是我們都知道，腸道菌群通過自身的一些代謝活動，以及通過和宿主的一些協同作用，影響著生命活動的方方面面，其中也包括肥胖的發生。
在這些部分呢，我們就關注到，其實腸道菌群也可以影響棕色脂肪組織的適應性產熱，就是在寒冷刺激前後對比發現，寒冷刺激後小鼠的腸道菌群的組成和多樣性發生了一個顯著的改變。
而當你把這個寒冷刺激後的腸道菌群移植給無菌受體小鼠之後就發現，受體小鼠的米色脂肪形成的招募增加了，並且產熱增加，然後也是體重減輕。
所以結合這兩個方面的文獻調研，我們就提出了我們的下一個科學問題，就是人參是否能夠通過影響腸道菌群的豐富度和多樣性，進而來調控棕色脂肪的活性，以達到減輕肥胖的效果？
首先呢，我們就是採用了腸菌移植的方式，就把人參處理之後的肥胖小鼠的糞便移植到一個新的受體肥胖小鼠裡頭，就發現，接受了人參處理組糞便的受體小鼠的體重顯著減輕，並且棕色脂肪活性也顯著增加。
在這個基礎之上，我們就對這兩組小鼠的腸道菌群進行了一個分析，分析結果也顯示，人參確實可以顯著影響腸道菌群的組成和豐富度。
然後我們進一步地在種屬水平上分析就發現，人參處理之後糞腸球菌的丰度得到了一個明顯的增加。
接下來我們就選用這個糞腸球菌對肥胖小鼠進行了飼餵，結果顯示，糞腸球菌也可以在不影響小鼠的運動量和飲食量的情況下，使小鼠的體重增長減輕，然後體脂含量降低。
並且在寒冷刺激之後，我們也可以看出這個小鼠明顯的更紅，組織學檢測發現，肥胖小鼠的棕色脂肪組織的這樣一種單腔大脂滴的形態，逐漸就恢復到了正常的棕色脂肪多腔脂滴的形態。
那麼確認了腸道菌群中負責和棕色脂肪邂逅的菌株是糞腸球菌之後呢，我們就想知道二者之間是怎麼交流的，它的信使是什麼？
在這裡，我們首先就選擇了腸道菌群的代謝產物——脂肪酸。
關於短鏈脂肪酸對於生命體代謝的改善，這在這個平臺上已經有很多位專家做了非常精彩的解說。那麼我們為什麼在這項研究裡頭都選擇了中長鏈脂肪酸進行分析呢？
這個還是要從我們的關鍵產熱蛋白UCP1說起，就是在棕色脂肪組織裡可以利用脂肪酸和葡萄糖來產熱，脂肪酸其實是它的底物。
但是最近的一項研究表明，只有中長鏈脂肪酸才是UCP1轉運H+的一個必要元件。中長鏈脂肪酸可以穩定地結合在這個UCP1通道上協助去轉運H+，激活其產熱活性；而短鏈脂肪酸則失去了這種功能。
因此，我們就對糞腸球菌處理之後的這兩組小鼠的血清中的中長鏈脂肪酸的組成和含量進行了一個測定，結果顯示，人參處理之後，很多種中長鏈脂肪酸都發生了變化。
那麼我們怎麼確定哪一種或者哪一些特定的脂肪酸是由於糞腸球菌所產生的呢？我們就在體外對糞腸球菌進行了培養。
接著呢，就對培養基中的中長鏈脂肪酸的組成和含量進行了分析，就發現，糞腸球菌可以明顯的上調肉豆蔻腦酸甲酯——也就是C14:1的含量。
那麼這個C14:1是不是糞腸球菌和棕色脂肪之間交流的信使呢？
我們就用這個C14:1對肥胖小鼠又進行了飼餵，然後結果也顯示，這個C14:1處理組小鼠在不影響運動量和飲食量的情況下，顯著減輕了其體重增長，並且體脂含量也是顯著下降。
在寒冷刺激之後，這個C14:1處理組的小鼠的體溫有一個明顯的升高，然後表明了棕色脂肪活性的增加，而這個組織切片的結果也顯示棕色脂肪的形態得到了一個明顯的改善。
確定了這個信使是肉豆蔻腦酸甲酯之後呢，我們就想知道這個信使是由哪個基因負責合成的？
在這裡，我們也是進行了大量的情報工作，就發現這個酰基輔酶A轉移酶（ACOT）對於維持胞內的一個脂質平衡起著非常重要的作用。
因此我們就選用CRISPR/CAS9技術，對糞腸球菌中ACOT這個基因的表達進行了干擾，建立了這樣一個ACOT表達量下降的敲降菌株。
成功構建了菌株之後，我們對野生型和敲降菌株在體外進行了培養，並對上清中的脂肪酸含量又進行了檢測。
我們的結果就表明，在ACOT敲降之後其實不影響短鏈脂肪酸的組成，並且也不影響大部分的長鏈脂肪酸的組成，而是C14:1的合成受到了一個顯著的下調。
接著呢，我們就用C14:1合成能力受損的這樣一個敲降菌株對肥胖小鼠又進行了飼餵，然後結果就發現，它不再能夠令小鼠減肥，也不再能夠使小鼠變紅。
因此在這裡我們做一個總結，就是通過我們一系列的研究就發現，人參其實是通過增加了腸道菌群中糞腸球菌的丰度來調節了棕色脂肪的活性，然後促進了機體的能量代謝，進而減輕了肥胖小鼠的體重，並且在這個過程當中改善了脂肪肝和葡萄糖紊亂的狀態。
在這個中間，糞腸球菌是通過它的代謝產物——肉豆蔻腦酸甲酯來發揮調節功能的，而ACOT這個酶在C14:1的合成當中起著或至少部分起著一個重要作用。
我們在今後也希望能夠通過和專業的團隊合作，早日實現我們這些研究成果的臨床轉化，為抗肥胖藥物的研發貢獻一份自己的力量。
最後呢，特別感謝我們的團隊，我們這個能量代謝調控研究組，也非常歡迎熱衷於生命科學研究的小夥伴們加入我們這個和諧溫暖的大家庭。
謝謝大家！
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