导读：有学者提出，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）带来心肾获益，可能是因为其令细胞“相信自己处于禁食和低氧状态”。
在大规模随机对照试验中，SGLT-2i在心血管保护方面可降低心力衰竭住院和心血管死亡风险；在肾脏保护方面可降低终末期肾脏、肾脏死亡、肾透析或肾移植事件风险等。其对于心、肾的保护作用远远超出了其对于血糖的影响。
考虑到其他具有更强降糖作用的药物并未表现出类似的获益，因此用“降血糖”来解释SGLT-2i带来的心肾获益显然并不准确。
通过“欺骗”带来的心、肾脏保护作用
1.SIRT1、AMPK和自噬的重要作用
进入正题前，我们有必要先了解一下SIRT1、AMPK和自噬。
当细胞感受到饥饿的压力时，会激活转录程序以应对低营养的条件，作者称之为“空腹转录模式”。其中，SIRT1和AMPK是作为低能量传感器（low-energy sensors）可起到关键作用的酶。
SIRT1和AMPK的作用：SIRT1可通过增强抗氧化活性来减轻氧化应激，也可直接减弱炎症反应以及杀伤力。AMPK可保护线粒体功能，减少活性氧的形成，并减弱由此产生的促炎症和促凋亡反应。此外，这两种酶都有助于机体适应低能量状态。并且，除外营养缺乏，SIRT1和AMPK被激活的途径还包括缺氧、活性氧、细胞器受损、蛋白质错误折叠等。
自噬的作用：SIRT1/AMPK信号传导也激活了自噬功能。自噬是一种溶酶体介导的降解途径，可清除潜在的危险成分并回收细胞成分。自噬功能可清除受损的线粒体和其他功能失调的细胞器，也可直接减少氧化和内质网应激，减弱可导致细胞功能障碍和死亡的炎症反应，进而保持细胞内稳态。与SIRT1/AMPK信号传导类似，自噬是也是受营养、氧化和其他形式的细胞应激诱导的。
2.2型糖尿病患者中SIRT1/AMPK信号传导及自噬受到抑制
上文中我们提到，SIRT1/AMPK信号传导会在营养缺乏状态下被激活，因此在营养过剩的2型糖尿病（T2DM）患者中显然是被抑制的。而SIRT1/AMPK信号传导和自噬通量的受损已被证实与T2DM患者心脏和肾脏疾病有关。
具体来说，SIRT1/AMPK信号传导和自噬的受损会促进心肌细胞功能障碍和炎症的发展，此外，SIRT1/AMPK信号传导和自噬的抑制与糖尿病肾病的发展有关（特别是足状突细胞的损伤可导致蛋白尿和近端、远端肾小管功能紊乱）。
有趣的是，SGLT-2可被环境中的葡萄糖激活作为能量过剩的传感器，SGLT-2的活性与肾脏自噬前信号的强度呈负相关，而高水平的肾小管葡萄糖状态会促进SGLT-2的表达，但降低SIRT1，这种有趣的逆关系支持了一种可能性：针对SGLT-2的药理学调节可能是有效的切入点，来调节能刺激自噬通量并使细胞应激减弱分子的活性。
3.SGLT-2i通过诱导细胞的“禁食状态”带来心、肾保护
作者认为SGLT-2i之所以带来心肾保护，是因为其诱导了一种“空腹转录模式”，这种模式模拟了细胞对待饥饿时候的反应。简单来讲，就是欺骗细胞，让其相信自己处于禁食和低氧状态，进而激活AMPK、SIRT1和自噬。
SGLT-2i在激活SIRT1/AMPK信号传导的同时抑制了Akt/mTOR信号传导，并且促进自噬，而这个过程并不会受到葡萄糖或胰岛素的影响。这会带来诸多好处，比如使得机体氧化应激减少、线粒体结构和功能正常化、抑制炎症、降低冠状动脉微血管损伤、减弱心肌病发展等。
AMPK和SIRT1相互作用的增强也为SGLT-2i改善肾小球和肾小管损伤、减轻炎症以及减缓肾病的发展奠定了基础。AMPK和SIRT1的激活也可直接增强肾小管-肾小球反馈，而这也与SGLT-2i改善肾小球超滤的作用有关。此外，AMPK、SIRT1的激活和自噬通量的增加也与离子交换剂（ion exchangers）的下调有关，而有研究证实离子交换剂会诱发糖尿病心脏和肾脏疾病发病。
图1 SGLT-2i诱导空腹转录是带来心肾获益的基础
支持这个假设的分子基础
首先，SGLT-2i会导致尿液中热量的减少，而糖尿症伴随着胰高血糖素合成的减少，脂肪酸氧化的增加，脂肪组织库存减小。从这个角度来看，因使用SGLT-2i增加的酮体实际上并不是有效的燃料来源，而是一种类似于禁食转录状态的生物标记。
其次，SGLT-2i不仅在欺骗细胞相信自己在禁食，而且还在骗它们处于低氧状态。低氧状态（与营养剥夺类似）会刺激AMPK和SIRT1。后者在一定条件下激活低氧诱导因子-2α（HIF-2α）和低氧诱导因子-1α（HIF-1α），而这些是促红细胞生成素合成的主要刺激因子。
因此，SGLT-2i引起的红细胞增多可能是增强SIRT1信号传导及其器官保护作用的生物标志物。这样就解释了，为什么在中介效应分析中，红细胞增多症是SGLT-2i在大规模试验中减少心力衰竭事件作用的最有力预测因子。
再次，二甲双胍也可通过激活AMPK、SIRT1、抑制Akt/mTOR来激活自噬，并且实验模型表现出了心脏和肾脏保护作用，在队列研究中表现出了对于心力衰竭和肾病的积极影响。因此，二甲双胍和SGLT-2i作用机制的重叠（AMPK/SIRT1激活和自噬）可能解释了为什么在接受二甲双胍的患者中联合SGLT-2i，相关益处并没有预想的大。
而与SGLT-2i激活HIF-1α不同的是，二甲双胍会抑制HIF-1α，这一作用可能解释了为什么二甲双胍会适度降低红细胞比容，而SGLT-2i会诱导红细胞增多。不过，由于HIF-1α和HIF-2α诱导自噬的方式似乎与AMPK无关，因此SGLT-2i增强HIF-1α/HIF-2α信号传导可能会进一步增加AMPK/SIRT1已经增强的自噬通量。因此，SGLT-2i会带来更为显著的心肾获益。
观念的转换——对于SGLT-2i的新认识
本文提出SGLT-2i的心肾获益可能与诱导细胞进入“空腹转录模式”有关，并提出了一些分子层面的证据。最后作者提到，无论真正的机制如何，对于医师而言，更重要的是要认识到SGLT-2i并非仅仅是“可降低血糖的药物”，实际上是它是一种“器官保护剂”， 除外降糖，此类药物还能带来更广泛的作用。
医脉通编译整理自：Milton Packer. SGLT2 Inhibitors Produce Cardiorenal Benefits by Promoting Adaptive Cellular Reprogramming to Induce a State of Fasting Mimicry: A Paradigm Shift in Understanding Their Mechanism of Action[J].Diabetes Care 2020 Mar; 43(3): 508-511.https://doi.org/10.2337/dci19-0074
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