李自成沒有忘記開封這座古城，便展開了第二次攻擊。
可是，直到1642年（崇禎十五年）年初，三個月過去了，還是沒有攻克開封。為了避免夜長夢多，李自成命士兵抓來城外平民在城牆中掏了十多個大洞，並放了幾萬斤的火藥，準備引爆，農民軍就等著城牆塌下來，然後殺進城去。誰知，火藥的威力太大，城牆沒有崩塌，反而正準備殺進城的幾千農民軍卻被巨大的衝擊氣浪“殺死”了。
二度進攻開封，李自成還是失敗了。
當時明朝政府自傅宗龍死後，就起用了汪喬年為陝西三邊總督。
這位三邊總督並沒有急著調兵遣將，而是先派人將米脂縣內李自成祖父的墳刨開，從裡面捉到一條小蛇，奔走相告，然後一刀將它分成兩段，揚言已將闖賊的祖墳風水弄壞了。
可是，李自成本人還好好的，汪總督卻出了大事。
原來，不久前，左良玉為馳援開封守軍，收復了農民軍佔踞的臨潁，並將全城的農民軍屠殺個精光。
李自成大怒，開封也不管了，隨即圍攻左良玉，最後將他包圍在郾城。
不過，解圍後的開封守將出於全局考慮，沒有出兵營救，這讓左良玉很不滿意。
另一邊，汪喬年也加入到解救左良玉的陣營中，他率軍突襲李自成老營襄城，想來個圍魏救趙。
汪喬年斷定李自成肯定回兵救援，這樣一來就解了郾城之圍；接下來自己還可以和左良玉前後夾擊李自成。
前面被汪喬年猜中了，但他不知道的是左良玉因上次助人為樂引火燒身，說什麼也不會再犯這樣低級的“錯誤”了。
李自成聽說汪喬年掘了自己家的祖墳，也不管郾城了，親率主力圍攻襄城的汪喬年。
為了禦敵，汪喬年將賀人龍、鄭嘉棟、牛成虎分三路。誰知這三人看見來勢不小的農民軍，都不想當出頭鳥被幹掉，於是全部帶兵逃跑了。
那左良玉在解圍後，並沒有如汪喬年所想的那樣出兵截擊李自成後路，反而帶兵朝相反的方向撤退。
這下襄城內的汪喬年孤立無援了。
不過，這老汪算得上一條漢子，沒有暗地裡跑路，而是親率一千多人進行了頑強的抵抗，並親自在城上督戰。
帥旗被炮火擊倒後，手下都請求汪喬年迴避，老汪用腳踹他的頭，大怒：“你怕死，我不怕死”。
城破，老汪還帶隊巷戰，斬殺三人，最後看到農民軍衝進了城內，明白大勢己去，就想拔劍自刎，卻被趕來的農民軍俘獲。
李自成將他的舌頭割下，凌遲。
就這樣，李自成將開封外圍明軍的據點都拔掉了，開始第三次包圍開封。
崇禎非常重視開封的安全，隨即派丁啟睿督師，總兵左良玉等部近二十萬眾，號稱四十萬，在黃河岸邊駐紮。
李自成為防止腹背受敵，先派人打扮成明軍士兵的樣子向開封送信，要城內明軍死守，不可輕出。這樣一來，李自成解除了後顧之憂，集中力量在朱仙鎮與明軍開戰。
按理來講，此時的明軍如果團結起來，鹿死誰手還真不好說，但問題是督統丁啟睿無能，未戰心先亂，左良玉不戰而退，其他的將領跟著跑了。
剩下的哪裡是李自成的對手？最終明軍大敗，總兵姜名武被俘殺。
李自成乘勝率軍第三次包圍了開封，他不著急攻城，先派軍隊將開封四周的明軍駐地都拿下，將開封變成一座孤城。
被包圍了四個多月的開封城，城中的軍民在吃光牛皮、鼠雀、水草、馬松、膠泥等之後，開始吃死人屍體，餓死的人將近數十萬，但是就是不開城門投降。
最後實在頂不住了，守城的明軍挖開朱家寨黃河大堤，想衝散農民軍。
李自成反決馬家口黃河大堤。
只是雙方的決堤都沒見達到效果。
最後，農民軍趁大雨天河水暴漲之時，先用東西塞堵東西南三面堤口，然後掘開北面黃河的上流堤壩，開封城一時間成為水中澤國，淹死無數居民。城中，只有鐘鼓二樓、周王王城，以及延慶觀等幾處地勢高的地方沒有被淹，救了不少居民，但很快他們又因凍餓而死。
明宗室周王趁亂乘船逃走。
開封成了廢城。
此時，李自成、羅汝才部聯軍又擊敗了從潼關進河南的陝西孫傳庭部，整個河南盡屬農民軍。
看到河南形勢一片大好，一直在安徽、河南、湖北交界地區流竄的馬守應、賀一龍、賀錦、劉希堯、藺養成北上河南與李自成會師，農民軍實力更強了。
農民聯軍一舉攻克汝寧，殺掉藩王崇王及其家屬後，將頑強抵抗的大明“保定總督”楊文嶽綁在大炮上，直接轟掉。
農民聯軍又開始進軍湖廣，因為李自成要解決幾十萬農民軍的吃飯問題，而湖廣歷來為魚米之鄉。
襄陽守將左良玉部當時還有二十多萬兵力，而面對四十萬的李自成聯軍，老左覺得還是逃命要緊，將襄陽拱手相讓。
農民聯軍趁機攻下荊州，將湘陰王全家全部處死，擊殺總兵錢中選，還刨開嘉靖帝生父的陵墓。
奪取漢川、漢陽後，李自成掉頭回襄陽，說是休整，實際上是為了解決和他一起打江山的老戰友們。
很快，羅汝才和賀一龍被“除掉”，李自成隨即控制了羅汝才全部，只有少數人投降孫傳庭官軍。
“老回回”馬守應率軍就跑，生怕李自成追上。其餘那幾位只好放下武器讓李自成兼併自己。
牛金星等人建議李自成在襄陽建立政權：“倡義府”，自稱“奉天倡義文武大元帥”，軍隊已達百萬之眾。
只是，當時李自成並未稱帝、建國號和改元，只是當時他鑄錢、營殿都沒有成功。
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