从国外销售前10大创新药的历史及发展规律，展望中国未来创新型药企的战略发展规律
在上世纪90年代初，世界范围来看是创新药飞速发展的黄金时代，很多重磅产品都是在那个年代所诞生的，很多制药巨头也在那个年代形成的。 通过数据对比和筛选，得出10个累积销售额超过600亿美元的创新药超级重磅炸弹样本。 本文并非是要盘点这些样本产品的销售成就，其目的主要是要通过这些重磅炸弹反向研究未来中国走创新之路的各大制药巨头的发展规律和自身运作模式，以为现在这个中国医药转折点做一些思考性判断。
【1】 立普妥（阿托伐他汀）
截止2017年累计销售1512亿
1970年代日本学者培养红曲霉获得洛伐他汀从而开启了HMG-CoA还原酶抑制剂的篇章，因为降脂效果优越，不良反应小，他汀类迅速成为研究的热门。 FDA自1988年批准洛伐他汀之后，相继又批准了辛伐他汀和匹伐他汀，而阿托伐他汀已经是FDA批准的第四个HMG-CoA还原酶抑制剂。立普妥于1997年获批，1998年上市，2006年达销售峰值，为138.3亿美元。截止目前，立普妥已经为辉瑞累积创下1512亿美元的营收。
阿托伐他汀为辉瑞带来的营收还不止是单方的立普妥，复方的Caduet也为辉瑞带来40亿美元的销售额。遥想立普妥上市前的辉瑞，尽管有络活喜和硝苯地平控释片等重磅品种，但总销售额也就100亿美元左右。直到2000年，辉瑞吃掉华纳-兰伯特后的药品总销售额也只有225亿美元，没有立普妥，辉瑞就不一定能吃掉法玛西亚和惠氏成为当今第一大药企，因此立普妥的药王地位当之无愧。
【2】修美乐（阿达木单抗）
截止2017年累计销售1159亿
修美乐是一个TNF抑制剂，最早由BASF pharma开发，是一个全人源化的单克隆抗体。 阿达木单抗的研发历程可追溯到1993年，2003年开始在美国上市。在随后的几年里，阿达木单抗相继获批用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病等免疫性疾病，因为疗效好，不良反应小，阿达木单抗迅速引爆了免疫性疾病的治疗需求，并且成为多个治疗领域的金标准。阿达木单抗是一个奇葩，也是一个全能型选手，是一个可遇而不可求的药王。
尽管立普妥已经创造了神话，但立普妥的神话很快就要被修美乐打破。预计再过2年时间，修美乐将取代立普妥成为新一代的药王。修美乐从2003年上市至今的累积销售额已经达到1159亿美元，而且很多分析师预测阿达木单抗的销售额尚未达到峰值，后期还将进一步增加。如果分析师的预测正确，修美乐的累积销售额可能接近或达到2000亿美元。
【3】类克（英夫利昔单抗）
截止2018年累计销售1061亿
英夫利昔单抗于1998年获得FDA批准用于多种免疫性疾病治疗，其靶点与阿达木单抗相同，适应症也几乎相同，但英夫利昔单抗是一种嵌合型抗体，相对阿达木单抗而言，免疫原性更强，而且需要静脉注射。 英夫利昔单抗最早由Centocor开发，1999年强生收购Centocor将英夫利昔单抗收入囊中。除了强生，其他两家合作开发公司为先灵葆雅和第一三共，三家公司分别在全球不同地区销售。
因为免疫性疾病具有非常大的治疗需求，因此类克也是最吸金的产品之一。1999年类克在美国开卖，2017年全球总销售额仍有82亿美元，尽管该产品销售额已经出现了下滑，但累积销售额仍有望达到1500亿美元。强生是类克最大的收益者，15年前强生制药部门的总销售额172亿美元，而2017年已经达到362亿美元，而类克是主要的拉动因素。尽管英夫利昔单抗与阿达木单抗有“既生瑜，何生亮”态势，但强生还是将类克的市场效应做到最大化，其后的市场推广策略值得后人学习。
【4】舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）
截止2018年累计销售1010亿
舒利迭是一种糖皮质激素氟替卡松与长效β受体激动剂沙美特罗的复方制剂，是吸入剂中市场最大的一类治疗组合。 舒利迭于1999年开始销售，2013年达峰值，为82.4亿美元。全球有3.3亿哮喘患者和3.2亿COPD患者，因为这两种疾病都需要长期用药，而且舒利迭是疾病控制最理想的产品之一。尽管舒利迭的销售额已过峰值，但从当前的市场表现来看，累积销售额触及1200亿美元的潜力依然存在。
与辉瑞不同的是，GSK是传统制药巨头，拥有健全的研发团队，成功上市的新药数量至今还是世界第一。早在1996年，GSK的销售额就已经达到150亿英镑，按照当年的平均汇率换算，约合240亿美元，实力超过当年的默沙东，但遗憾的是GSK并没有抓住时代的东风，尽管舒利迭为GSK带来1000亿美元的营收，GSK在制药的世界里并未掀起更大的波澜。
【5】波立维（氯吡格雷）
截止2018年累计销售983亿
氯吡格雷是一种ADP受体抑制剂，于1999年在美国上市，因具有非常优良的抗血栓作用，而且出血风险较低，上市以来，极受心脑科医师的欢迎，相继被写进多个国家的治疗指南。 波立维于2008年达到销售额峰值，为98.4亿美元，截止目前，波立维已经为赛诺菲带来980亿美元以上的销售收入。其实赛诺菲也是制药界的暴发户之一，1998年赛诺菲的销售额只有40亿欧元，2001上涨到65亿欧元，其中驱动因素就是波立维，波立维销售额的高速增长为赛诺菲收购安万特打下了强有力的基础。
波立维是为数不多的在中国也畅销的超级重磅炸弹之一，尽管专利已经到期，但该产品在中国却非常受欢迎，销售额仍高速增长。2017年波立维在中国区的达8.56亿美元，同比增长8000万美元。
【6】美罗华（利妥昔单抗）
截止2018年累计销售956亿
利妥昔单抗的销售额约六分之五来自肿瘤，六分之一来自免疫，销售额峰值发生在2014年，为75.5亿美元。截止目前利妥昔单抗的累积销售额已达956亿美元（2002年以后只统计罗氏），尽管核心专利即将在2018年到期，但在未来3年内，利妥昔单抗的总销售额有望保持在50亿美元以上，累积销售额超过1000亿美元只是时间的事。
罗氏是最早押注单抗的制药巨头之一。在90年代初，第一代单抗因免疫原性太强而被迫退市，给单抗行业造成巨大的打击，但罗氏毅然选择支持基因泰克坚持从事单抗药物的开发。在90年代，罗氏的药品销售额不足100亿美元，面对烧钱的单抗几乎就是一种豪赌。但事实证明罗氏的豪赌并没有赌错，进入21世纪以后，罗氏旗下的几个单抗药物和其他生物制品开始渐渐斩头露角，2003年罗氏的药品销售额达到210亿瑞士法郎，约合156亿美元。随着美罗华、赫赛汀和阿瓦斯汀的畅销，罗氏在制药巨头里的地位逐步上升，市值一度超过辉瑞，紧逼强生。而归根结底，罗氏的成功源于对制药行业发展方向的清晰认识。
【7】恩利（依那西普）
截止2017年累计销售895亿
依那西普是一种重组TNFα受体融合蛋白，尽管很多人把它归为单抗，但笔者认为它与单抗有本质的区别。或许它融合了抗体的Fc片段，但不具备抗体的抗原识别能力。 依那西普于1998年获得FDA批准上市，适应症为类风湿性关节炎、斑块银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、幼年特发性关节炎。依那西普是2017年最畅销的药物之一，安进、辉瑞和武田三家公司的共同销售达82亿美元。截止目前，恩利的累计销售额已达895亿美元，尽管biosimilar已经获得批准，但累计销售额超过1000亿美元是必然的事，只是时间的问题。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功让安进收割了近1500亿美元的销售收入，一度让安进销售额排名逼近前十，成为美国四大生物基因公司的领头羊。经过多年横向发展，安进已经形成完整的产品线，逐步降低对单个产品的销售额依赖，抵抗风险的能力逐步增强。相比之下，新基、百健艾迪的这种能力就要差一些，基因泰克尽管很强，但也没有逃过被收购的命运。
【8】赫赛汀（曲妥珠单抗）
截止2017年累计销售793亿
曲妥珠单抗于1998年获 FDA 批准上市，是一种重组DNA衍生的人源化的IgG1抗体，含人的框架区及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 的细胞外部位。 赫赛汀是FDA批准的首个用于实体瘤治疗的单克隆抗体，适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌，与紫杉醇类药物合用治疗未接受化疗的转移性乳腺癌。自上市以来，赫赛汀销售额一路飙升，2017年销售额超过70亿美元，累积销售额达793亿美元。
尽管赫赛汀的biosimilar已经获得批准，但是2017年FDA批准neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗，该产品的上市有望增加赫赛汀的临床应用，因此赫赛汀在3年内销售额有望维持在50亿美元以上，累积销售额有望达到1000亿美元。
【9】阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）
截止2017年累计销售712亿
贝伐珠单抗于2004年获得FDA批准，是一个人源化的IgG1单抗，靶点为VEGF，获批适应症包括直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肾细胞癌和宫颈癌等。因为适应症广泛，对多种肿瘤都有很好的疗效，阿瓦斯汀迅速成为一个重磅炸弹，上市后的第一个完整销售年收益就超过10亿元，最高年销售额超过70亿美元。
在罗氏的三大超级重磅炸弹中，阿瓦斯汀是唯一一个最初就由基因泰克研发的品种。虽然阿瓦斯汀比赫赛汀和美罗华获批时间更晚，但安进的biosimilar已经获得FDA的批准，尽管如此，三年内很难对阿瓦斯汀造成正面挑战，阿瓦斯汀的累积销售额依然有望超过900亿美元，甚至达到1000亿美元。
【10】来得时（甘精胰岛素）
截止2017年累计销售695亿
甘精胰岛素由安万特研发，于2000年4月获FDA批准，甘精胰岛素结构为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，碱性显著增强，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，平稳降糖。 甘精胰岛素是首个每日一次的长效胰岛素，凭借甘精胰岛素巨大的临床优势，赛诺菲迅速在胰岛素市场崛起
来得时销售额峰值出现在2014年，为84.3亿美元，赛诺菲凭借一个产品拿到全球40%的胰岛素市场。截止目前，甘精胰岛素的累积销售额已经达到675亿美元，尽管专利到期，礼来的仿制药开始初露锋芒，但赛诺菲自家的甘精胰岛素新制剂Toujeo已经开始发力，2017年销售额达9.22亿美元。 尽管销售额下滑，来得时的累积销售额依然有超过800亿美元可能，毕竟全球胰岛素市场基本已经被赛诺菲、礼来和诺和诺德霸占，即便获批3-5家仿制药，来得时的市场地位也难以撼动。此外Touje有望为甘精胰岛素“续命”，有望将甘精胰岛素的累积销售额拉高到1000亿美元以上。
纵观以上前10大创新药的发展历程，可以看出，国外原研妖气的投入都是非常大的，从产品看企业，从企业看产品。尽管重磅炸弹药物已经很多，但累积销售额超过500亿美元的只有20个。相比之下，2017年GDP超过500亿美元的国家也就80来个，因此不论任何企业，一旦拥有一个这样的产品足以富可敌国。但是在巨大的财富面前，不同的企业选择了不同的处理方式，而不同方式又导致了不同的结局。 二十年并不长，但对制药巨头们而言，二十年已经是沧海桑田。在过去的二十年里，辉瑞从一家年销售额100来亿的公司发展到今天的500多亿，而二十年前销售额就有200来亿的阿斯利康如今的销售额仍只有200来亿，老巨头默沙东却惊心动魄的坐了一次过山车，而豪赌单抗的罗氏却销售额稳健上涨……历史永远是我们最好的老师，从辉瑞、默沙东、阿斯利康和罗氏在过去二十年的发展历程我们不难看出，利用资本并购手段做企业远比研发要快。道理很简单，在这个技术、信息和资本共享的时代，如果炉子因火力不足而无法把水烧开，最有效办法是把水壶挪到其它火力旺盛的炉子上，而不是在原有的地方等待那个小火炉把水烧开。
下一个20年注定是中国创新原研药企发展的重要是窗口期，任何一家有志于发展成为中国乃至世界的创新药巨头，应该都会遵循20年前这些世界巨头的发展路径再走一遍。中国原研医药也一定会走出国门在世界拥有自己的一席之地！
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