作者 | 腫瘤資訊 Elena Chen
來源 | 良醫匯-腫瘤醫生APP
ASCO Annual Meeting June 1-5 in Chicago, IL
江山代有人才出，各領風騷數百年。免疫治療如同一匹黑馬，以更優的生存和較低的毒副作用躍入公眾視野，挑戰著化療的傳統地位，持續拉長著抗腫瘤治療戰線，並逐漸將戰線由多線推向一線，奠定免疫一線治療地位。腫瘤資訊帶您一覽將免疫治療推向一線的基石——免疫一線治療臨床研究。
近年來免疫治療發展勢頭迅猛，PD-(L)1單克隆抗體為代表免疫療法持續火熱,大量試驗臨床研究將腫瘤免疫治療逐漸由多線推向一線標準治療。目前佔市場份額最大的兩大免疫藥物治療藥物分別是帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗（nivolumab）。目前，帕博利珠單抗已經批准用於多個癌種晚期腫瘤的一線、二線治療。但是，免疫治療作為有潛在治癒惡性腫瘤的藥物之一，也不遺餘力繼續擴展免疫治療一線治療適用人群。繼AACR之後，免疫治療也將是今年ASCO的重頭戲。
KEYNOTE-021
KEYNOTE-021是一個多中心、開放、多隊列的II期臨床研究，其中G隊列主要是評估一線晚期非鱗NSCLC中帕博利珠單抗+培美曲塞和卡鉑對比培美曲塞和卡鉑的療效。2016年在《Lancet Oncology》上亮相，因為更優的客觀有效率（ORR）和更長的PFS就被FDA批准用於用於非鱗NSCLC一線治療。2017年ASCO和2017年ESMO展示了更優的ORR和PFS，兩組分別為56.7%和31.7%，P=0.0029；mPFS分別為18.9個月和8.9個月，HR=0.54（95%CI：0.33-0.88），P=0.0067。其2年的OS數據也在今年的ASCO進一步更新了。KEYNOTE-021可以說是免疫聯合化療在非鱗非小細胞肺癌患者一線治療的開拓者。
KEYNOTE-024
KEYNOTE-024是一項帕博利珠單抗頭對頭對比傳統化療在晚期PD-L1>50%EGFR、ALK野生型NSCLC患者療效的隨機、開放III期臨床研究。2016年ESMO 首次公佈了該研究結果，結果顯示帕博利珠單抗相比化療，PFS期延長了近4個月（10.3個月對6.0個月， HR=0.50，P＜0.001）；2017年ASCO進一步更新了PFS2和OS結果。該研究結果直接顛覆了近50年來化療在晚期NSCLC治療中的霸主地位，甚至業內權威人士用“震天了”來形容該研究結果帶來的治療理念和策略的改變。隨後FDA就批准了帕博利珠單抗用於治療PD-L1高表達（>50%）的晚期NSCLC患者的一線治療。
KEYNOTE-006
KEYNOTE-006是一項比對一線帕博利珠單抗與伊匹木單抗治療晚期黑色素瘤患者的療效的III期是多中心、隨機、開放III期臨床研究。2015年該研究的初步結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》並同年在AACR會議上進行了彙報，結果顯示帕博利珠單抗較伊匹木單抗顯著延長了患者的PFS和OS，並且高級別毒副反應更少。2017年發表在《柳葉刀》雜誌上該研究中期分析結果顯示持續的OS獲益，並且帕博利珠單抗2周方案和3周方案患者生存並無明顯差異。今年的ASCO將持續更新帕博利珠單抗治療2年後停用的4年生存率和結局。
CheckMate-069
CheckMate 069是一線納武利尤單抗+伊匹木單抗對比伊匹木單抗+安慰劑治療晚期不可手術III期或IV黑色素瘤療效的多中心、隨機、開放II期臨床研究。該研究結果分別發表在2015年《新英格蘭醫學雜誌》和2016年《柳葉刀腫瘤》，分析顯示nivolumab+伊匹木單抗聯合和伊匹木單抗單藥組的2年總生存率分別為63.8% (95% CI 53.3–72.6)和53.6% (95% CI 38.1–66.8)，支持聯合治療是可以改善晚期黑色素瘤患者的結局，支持其作為一線治療，但是需要更多證據。
CheckMate-067
CheckMate-067是比較納武利尤單抗+伊匹木單抗比對納武利尤單抗+單藥治療晚期黑色素瘤療效的一項雙盲、隨機III期臨床研究。該研究證實兩種免疫藥物的聯合較單藥降低58%的疾病進展風險，更能顯著改善患者在PFS和ORR。而基於CheckMate-067結果，歐盟批准了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於一線治療晚期黑色素瘤。
IMVigor 210
IMVigor 210是一項旨在評估 atezolizumab在未經治療以及不適合順鉑為基礎的化療治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者療效和安全性的多中心、開放、單臂II期臨床研究。該研究結果在20177年ASCO進行了報道，所有患者的ORR為16%，中位OS為7.9個月。atezolizumab是否會成為晚期尿路上皮癌患者一線治療，我們拭目以待。
KEYNOTE-052
KEYNOTE-052是一項多中心、單臂、II期研究，旨在評估不適合順鉑治療且既往未進行過全身化療的晚期尿路上皮癌患者接受安全性和療效。2017年《柳葉刀腫瘤分冊》首次報道了研究結果，結果顯示帕博利珠單抗一線治療具有抗腫瘤活性和可耐受性，是晚期尿路上皮癌患者可選的一線治療策略。
IMmotion151
IMmotion151是一項Atezolizumab聯合貝伐珠單抗對比舒尼替尼用於晚期腎癌一線治療的隨機對照Ⅲ期研究。是繼去年ESMO大會公佈伊匹木單抗與PD-1單抗聯合用於晚期腎癌一線治療的Ⅲ期臨床研究結果以來第二項免疫治療前移用於晚期腎癌一線治療的大型臨床研究。該研究結果顯示Atezolizumab聯合貝伐單抗較標準方案舒尼替尼PFS顯著延長 3個月，且不良反應低。
CheckMate-214
CheckMate-214是一項III期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（伊匹木單抗）方案對比舒尼替尼用於初治晚期或轉移性腎細胞癌（RCC）患者的療效。2017年9月首次報道了該研究結果：與標準治療舒尼替尼相比，免疫聯合治療可將中高危患者的死亡風險降低37%（HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 to 0.89; P<0.0001）；中高危患者組中的客觀緩解率為42%，其中9.4%完全緩解,免疫聯合組3/4級不良反應率為46%，舒尼替尼組為64%。
IMpower-150
IMpower150是一項多中心，開放性，隨機，對照III期臨床研究，評估atezolizumab+化療（卡鉑和紫杉醇）聯合或不聯合貝伐珠單抗治療初治IV期非鱗NSCLC的療效和安全性。2017年12月的ESMO IO會議上，研究首次公佈了PFS數據，atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（B組，n=400）相比貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇顯著延長PFS，中位PFS分別為8.3 vs 6.8個月（HR=0.617；95%CI：0.517，0.737；P<0.0001）。2018年的AACR會議報道了關鍵亞組數據結果，所有PD-L1亞組均可觀察到atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇有獲益。
KEYNOTE-189
KEYNOTE-189是免疫檢查點抑制劑聯合化療用於晚期NSCLC一線治療的第一個III期研究。2018年4月， AACR會議和新英格蘭雜誌上同步公佈結果，帕博利珠組患者的中位生存時間還未觀察到，而安慰劑組患者的中位生存時間為11.3月，HR =0.49（95% CI 0.38-0.64; P <.00001>
CheckMate-227
CheckMate-227研究（NCT02477826）是一項針對晚期NSCLC一線治療的大型、開放的III期臨床研究。2018年4月， AACR會議和新英格蘭雜誌上同步公佈TMB ≥10 mut/Mb組患者的結果，接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的患者，PFS顯著高於接受鉑類雙聯化療（PT-DC）治療的患者(HR=0.58 [97.5% CI: 0.41, 0.81]; P=0.0002)。總生存率的結果仍未公佈，但這一結果為納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的治療作為TMB高表達的NSCLC的一線治療選擇的臨床獲益增加更多證據。
IMpower-131
IMpower131 是一項多中心、開放標籤、隨機、III期研究，評估atezolizumab+化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇或紫杉醇）相比單獨使用化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇）一線治療IV期鱗狀NSCLC患者的安全性和療效，），2018年3月， IMpower131試驗宣佈抵達無進展生存期（PFS）的共同主要終點，具體數據將在今年ASCO公佈。
KEYNOTE-042
KEYNOTE-042是一項旨在評估帕博利珠單抗單藥對比化療一線治療PD-L1表達≥1%、EGFR/ALK陰性晚期NSCLC療效的一項隨機、開放標籤的3期臨床試驗。中期分析數據顯示，在PD-L1 陽性(TPS ≥1%)患者中，Keytruda優於標準化療，能夠顯著延長患者OS。這是一個非常關鍵的臨床研究，其對於Keytruda衝擊PD-L1陽性（TPS ≥1%）EGFR-／ALK- NSCLC的一線治療具有重要意義。KEYNOTE-042的成功對於Keytruda來講是一個里程碑式的勝利，具體數據讓我們一起期待6月3日ASCO的late breaking。
今年ASCO免疫治療重磅戲，讓我們一起拭目以待！
KEYNOTE-407
KEYNOTE-407 (NCT02775435)是一個隨機、安慰劑對照的全球研究，評估了卡鉑紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯合或不聯合帕博利珠單抗用於晚期鱗癌一線治療。結果也會在今年ASCO公佈，在第一次中期分析時, 帕博利珠單抗+化療和單純化療的ORR為58.4%和35.0%，p=0.0004。65.8%接受帕博利珠單抗+化療的患者的中位緩解時間≥6m持續時間為65.8%，單純化療為45.6%。
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