自主開發! 5個國內最值得關注的抗HIV藥

自首個用於治療艾滋病藥物齊多夫定上市至今，全球已有數十個抗HIV藥物及複方製劑進入市場。2018年，我國自主開發的HIV-1融合酶抑制劑艾博衛泰的上市，打破了國內在抗艾藥物開發方面上市品種的空白，至今除已上市的艾博衛泰外，已有數十個治療藥物及預防疫苗進入到臨床。這些品種的開發，對於業內人士來說，非常值得關注；而對於患者來說，再堅持堅持未來的路還有很長！

艾滋病簡介

艾滋病，1981年全球首次被發現，1985年潛入國門，到了2016年全球約有3670萬HIV攜帶者，已成為嚴重威脅人類生命健康且目前尚無法治癒的傳染病之一。

1987年，全球第一個有效的抗HIV藥物齊多夫定（AZT）在美國的獲批上市，引起了軒然大波，這在《十億美元分子》（推薦閱讀）書中有較多的介紹。20世紀90年代中期，由於非核苷類抗逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的研發成功，以及“雞尾酒”療法的提出，大大降低了病死率，顯著延緩了該疾病的進展。然而，由於目前尚無法徹底清除HIV病毒，長期每日口服多種藥物，藥物不良反應、病毒耐藥以及患者依從性不能保證等問題，艾滋病的治療依然存在重大的臨床需求。

國內5個自主開發的抗HIV藥物

國內在該領域已有多年的藥物開發積累，且至今已有藥物開發上市，多個治療藥物進入到臨床開發。筆者通過對國內抗HIV藥物進行逐個篩選，除去疫苗，篩出以下5個值得關注的藥物（排序按臨床進展），與大家共同分享。

NO1~艾博衛泰（Albuvirtide，已上市）

由前沿生物開發，是一種長效的人類免疫缺陷病毒（HIV-1）融合酶抑制劑，用於與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，治療經抗病毒藥物治療仍有病毒複製的HIV-1感染者。

Ⅲ期臨床試驗TALENT，為一項為期48周的隨機、開標記、非劣效性試驗，在一線ART治療失敗的HIV-1感染者中開展。受試者按1:1比例分別接受ABT（每週1次靜脈給藥）和LPV/r兩藥組合，或者WHO推薦的二線三藥組合（LPV/r+TDF或AZT+3TC）治療。中期分析顯示，治療48周，試驗組和對照組主要療效指標“HIV-1RNA”＜50拷貝/mL的受試者百分率分別為80.4%和66.0%，組間差值的雙側95%CI為-3.0%~31.9%，試驗組不劣於對照組，其他3個次要療效指標均達到方案預設終點。不良事件發生率無組間差異，未發生藥物相關的嚴重不良事件，ABT每週1次靜脈給藥，未觀察到注射位點反應。

附表1：艾博衛泰的部分關鍵臨床試驗

2017年7月，前沿生物宣佈與美國Rockerfeller大學簽訂許可協議，獲得廣譜中和HIV抗體3BNC117的全球許可，和艾博衛泰聯合用於HIV感染和艾滋病的治療及預防；2018年5月艾博衛泰獲CFDA批准上市，商品名為艾可寧®；2018年8月，艾可寧®與廣譜HIV中和抗體3BNC117組成的全注射長效新藥組合於獲FDA批准，直接進入II期臨床試驗。

圖1：艾博衛泰關鍵註冊信息

NO2~ACC007（III期）

由江蘇艾迪開發，是第三代口服非核苷逆轉錄酶抑制劑，用於艾滋病治療。2016年11月，在中國提交臨床申請（1類化藥）獲CDE承辦，列為特殊審評品種；2017年5月，在中國啟動一項隨機、開放標籤、交叉設計、劑量遞增臨床I期研究，以評估ACC007片在中國健康志願者中單次給藥安全性、耐受性、藥代動力學特徵及進食對藥代動力學影響；2018年10月22日，ACC007與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合治療HIV/AIDS進入到臨床III期。

附表2：ACC007的部分臨床試驗

NO3~西夫韋肽（Sifuvirtide，II期）

由天津扶素開發，是HIV融合蛋白gp41抑制劑，結構與作用機制與恩夫韋肽類似。2004年11月，申報中國化藥1.1類臨床申請，並於2005年4月獲得臨床批件；2015年4月，注射用西夫韋肽不同給藥間隔的安全性及藥效學臨床II期試驗（CTR20150281）在中國完成首例受試者入組。

附表3：西夫韋肽的部分臨床試驗

NO4~阿茲夫定（Azvudine，II期）

由鄭州大學和河南真實生物聯合開發，是一種核苷酸類抗HIV感染藥物。2013年2月，在中國提交的IND申請（化藥1.1類）獲CDE受理；2014年7月，阿茲夫定片在HIV感染者中單次給藥安全性、耐受性及藥代動力學臨床I期研究在中國完成首例受試者入組；2017年10月，阿茲夫定片在未接受過抗HIV病毒治療的感染者中的多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性對照、劑量探索臨床II期研究在中國完成首例受試者入組。

附表4：阿茲夫定的部分臨床試驗

NO5~塞拉維諾（Thioraviroc，I期）

由上海藥物研究所和昆明動物研究所聯合開發，是一種具有全新骨架的CCR5拮抗劑。2019年2月國家藥品監督管理局（NMPA）受理本品的臨床試驗申請（化藥1類）；2019年5月，已獲得國家藥品監督管理局頒發的臨床試驗通知書，同意開展臨床試驗，用於治療艾滋病感染。

臨床前研究結果顯示，與現有唯一針對CCR5靶點的臨床藥物馬拉維諾相比，塞拉維諾對CCR5受體具有更好的拮抗活性，對多種艾滋病病毒株、臨床株以及耐藥株的抑制活性和治療指數優於上市藥物馬拉維諾或與其相當；塞拉維諾具有良好的大鼠和犬的藥代動力學特性，種屬差異小、對CYP450酶無抑制和誘導作用，無潛在的藥物-藥物相互作用；安全性良好。塞拉維諾及其系列化合物目前已獲得美國、歐洲、俄羅斯、韓國和澳大利亞等國的專利授權。

圖2：塞拉維諾註冊時光軸

小結

1）從疾病角度來看，艾滋病正在向慢性病發展，社會對艾滋病群體的鄙視疏遠程度正在下降，取而代之的是更多的包容和幫助（這裡強調下，近年來國內高校艾滋病患病人數在上升，須關注）。

2）從藥品開發狀態來看，艾博衛泰一馬當先，打破國產抗HIV新藥零局面，其他品種相繼進入臨床不同階段，國產新藥開發連續性較好，相信不久將相繼產出。

3）從市場方面來看，雖然該領域藥物全球範圍存在重磅炸彈品種，但由於政策等因素引導，雖關注度很高，但很難出現藥王。

參考：

2.《中國抗“艾”之路：親歷者說》（推薦閱讀）

3.藥智數據、臨床試驗數據

4.http://www.chain.net.cn/官網