05.23 系統性紅斑狼瘡治療如何走向無激素時代？

「補體系統」（Complement System）是人體免疫系統裡的重要一環。人體先天免疫（又叫固有免疫 innate immunity ）抵抗病原侵入的一線即「補體系統」。除了做一線戰士，「補體系統」還負擔起通信聯絡、協調關係等等工作-----即鏈接「先天免疫」與後天的「適應性免疫」。

「補體系統」是很多疾病的參與者。比如陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)、溶血尿毒綜合徵(hemolytic uremic syndrome, HUS)、遺傳性血管性水腫(hereditary angioedema, HAE)等等。在風溼性疾病裡，系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)跟補體關係的證據最為充分。

1896 Jules Bordet發現了補體系統，相關研究讓他在1919年獲得了諾貝爾生理學獎。而當時，恰逢第一次世界大戰導致諾貝爾獎連續4年停止頒發。而Jules Bordet則成為重新頒獎後的生理學獎的第一個獲得者。

不過，在他之後，補體研究經歷了多次發展、甚至顛覆。今天對補體的理解跟Jules Bordet當年已經是面目全非。

圖1，補體的三大途徑的比較

今天我們來討論補體跟系統性紅斑狼瘡(SLE)的關係。

一，補體系統的缺陷導致了SLE發生

補體系統的先天性缺陷導致人更易被細菌病毒侵襲。這是先天性免疫缺陷的一大類。很有意思的是，這不僅僅導致抵抗病原能力下降，也同時帶來自身免疫性疾病。

約93%的C1q缺乏者會走向SLE。類似的是75%的C4缺陷者、超30%的C2缺陷者也一樣走向SLE。C1r和C1s缺陷者的大部分也會走向SLE。不過由於它們患病率很低，故不宜精確確定它們之間的關聯強度。目前還未發現比這更強的跟SLE相關的先天因素。好在這類先天缺陷發生率偏低------雖不排除由於醫生們缺乏認知而大量漏診可能。

患病率較高的補體缺陷是甘露糖結合凝集素（ mannan-binding lectin，MBL）缺陷。由於對MBL缺陷的標準閾值不一，MBL缺陷者的患病率有不同說法。不過，傳統看法認定約5%到10%的人存在MBL缺陷。MBL缺陷導致對各種病原體感染「易感染傾向」。MBL缺陷跟SLE的關聯性仍不夠清晰。可以肯定說，如果MBL缺陷導致了「易患狼瘡」傾向，那麼這種關聯強度也不大。

圖2，補體缺陷的主要風險是易感染；部分缺陷者易走向SLE

二，繼發性補體缺失與狼瘡

細菌感染、SLE等都會導致補體水平下降。SLE帶來大量免疫複合物。它們跟補體結合後帶給機體損傷。這點在狼瘡腎炎方面尤為明顯。如能排除病原感染所致，補體下降往往提示狼瘡疾病活動。

需注意的是，這種補體波動是SLE患者的自我對比，而不應跟人群的正常參考值對比。一般來說，病人罹患疾病前的補體C3、C4水平是不清楚的。當某個病人的補體C3、C4水平在人群意義下是正常範圍內時，但對他自己來說可能已經大幅度下降。

除免疫複合物跟補體結合導致補體下降外。也存在針對補體的自身抗體。最被廣泛運用的是抗C1q抗體。約30%的SLE病人存在抗C1q抗體。狼瘡腎炎的病人裡有68%存在抗C1q抗體。因此，抗C1q抗體陽性提示狼瘡腎炎的可能性較大。

圖3，補體是機體免疫損傷的重要環節

我們已知補體在眾多疾病發病機制裡發揮了重要作用。醫藥界針對性開發了不少藥物。比如：

1，依庫珠單抗（Eculizumab）

依庫珠單抗（Eculizumab）是一種人源化單克隆抗體。該抗體與補體成分C5結合並阻止其裂解為C5a和C5b。而C5b是形成攻膜複合體(membrane attack complex, MAC)所必需的。眾所周知，MAC形成是補體參與機體損傷的重要環節（具體見圖1）。因此依庫珠單抗可以用來治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、溶血尿毒綜合徵( HUS)。然而，很可惜的是，在治療SLE的臨床藥物實驗時沒看到臨床實際意義。

2，Avacopan

風溼病學界最近的重大藥物突破是Avacopan。Avacopan是針對補體C5a受體的小分子化合物。ANCA相關血管炎的主流治療方案是：激素聯合環磷酰胺，或激素聯合利妥昔單抗。新近的臨床隨機雙盲對照試驗證實：Avacopan可成功替代激素與其他藥物聯合治療。該實驗的最大問題是參與試驗的病例數不夠多，觀察時間不夠長。但有望替代激素的驚人療效讓我們看到了希望。Avacopan能否在SLE治療時替代激素呢？尚無可靠臨床對照試驗來驗證。臨床實踐經驗告訴我們：比較SLE，ANCA相關血管炎往往更依賴激素等。既然ANCA相關血管炎治療時可替代激素，展望SLE治療時替代激素是可能的。

圖4，如何安全有效得替代激素治療狼瘡？

或許，補體系統為代表的作用靶點是我們狼瘡治療的「無激素時代」的希望！

1，陸前進，張建中，《紅斑狼瘡：從基礎到臨床》

2，《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第10版）

3，《Systemic lupus erythematosus - basic, applied and clinical aspects》

4，《Rheumatology》（第7版）

5，Jayne DRW，《Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis》，J Am Soc Nephrol. 2017 Sep;28(9):2756-2767. doi:10.1681/ASN.2016111179. Epub 2017 Apr 11.