当地时间2018年6月1- 5日，第54届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在美国芝加哥盛大开幕。会议主题为“传递新知：拓展精准医学疆域”。现任美国临床肿瘤学会主席、Dana-Farber癌症研究所Bruce E. Johnson教授将其诠释为
“聚焦于让精准医学成为现实，通过推动进步和延伸触角，让每一位患者都有机会从中获益”。
ASCO作为全球领先的、最具影响力的肿瘤学专业学术组织以及在临床肿瘤学领域久负盛名、规模最大的学术会议，始终致力于癌症的预防、治疗，汇聚全球临床肿瘤学研究的精英，向行业人士展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，其中癌症免疫疗法毫无疑问再次成为了今年ASCO上的热门话题，而最具代表性的CAR-T细胞疗法也依旧火热。
当地时间6月4日，在这场备受瞩目的年度会议上，来自中国的细胞治疗领域优秀企业代表——恒润达生生物科技有限公司(恒润达生)，受邀汇报两项最新临床项目进展：分别是带有安全开关的以BCMA为靶点的CAR-T治疗多发性骨髓瘤(MM)以及以CD19为靶点的自体CAR-T治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的临床试验数据，以Poster session的报告方式在ASCO会场进行公布。
其中的一项关于以BCMA为靶点的治疗，作为近两年ASCO年会上的新宠，备受关注。现场，恒润达生在研的以BCMA为靶点的CAR-T治疗多发性骨髓瘤(MM)疗法带来的精准临床数据，也引来了众多参会者的拍照与提问。
此外，值得一提的是BCMA还被选为了poster discussion，
来自法国的血液学权威专家，Xavier Leleu博士在会上对这项最新CAR-T疗法产生浓厚兴趣，并就其疗法的临床表现发表了评论，同时还与Bluebird的bb2121(anti-BCMA CAR-T)作了比较。
综上，两款针对BCMA抗原的在研CAR-T疗法均为晚期复发/难治性多发性骨髓瘤患者带来了希望，且相对而言，恒润达生的这项临床研究所入组的患者先前接受更多的治疗—即更难产生临床应答。我们期待听到更多关于这一CAR-T疗法的好消息，也期待它能早日为中国患者带来福音。
带有安全开关的，以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的1期临床研究：
背景：目前，以BCMA(B细胞成熟抗原)为靶点的嵌合抗原受体(CAR)- 工程T细胞免疫疗法在治疗复发/难治性(r/r)多发性骨髓瘤的多个临床试验的早期阶段,已经显示出了令人鼓舞的结果。
恒润达生开发的是通过γ-逆转录病毒介导的活化T细胞转导，以表达具有4-1BB共刺激结构域的第二代CAR以及截短的表皮生长因子受体(tEGFR)作为安全开关的anti-BCMA CAR-T细胞产品。且临床前研究已经证实了其对MM细胞的高反应性。
方法：1期临床试验(NCT03093168)旨在评估此款在研的BCMA CAR-T细胞治疗r/r MM(复发/难治性多发性骨髓瘤)的安全性和可行性。
入组的患者为双重难治性的，或先前都接受了至少3次以上的其他治疗方案—包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，并且在浆细胞上具有超过20％的BCMA表达。在CAR-T输注(剂量：9×106 CAR+ cells/kg)之前(第0天)，患者接受Cy(环磷酰胺)三次(300mg/m2，d-3)和Flu(氟达拉滨)每日一次的淋巴细胞清除方案3天(25mg/m2，d-5 to d-3)。根据国际多发性骨髓瘤统一疗效标准评估疗效，并通过CTCAE 4.03对毒性进行评分。
结果：到2018年3月20日，已有10名患者输注了这种预定剂量的自体BCMA CAR-T细胞，9名患者至少进行了1个月的随访。数据截止时，3级及3级以上不良反应主要出现在血液系统中, 没有3级及3级以上CRS和神经毒性发生。
9例可评估患者的总体的ORR为78%(7/9),达到sCR患者4例(1例持续12个月+，1例持续3个月，1例持续2个月+，1例持续1个月+)；CR患者1例(持续12个月+)；VGPR患者1例(持续12个月+)，PR患者1例(持续1个月+)，SD患者1例(2SD)，PD患者(该患者为髓外浆细胞瘤，骨髓评价正常)1例。3名患者随访超过1年患者仍处于缓解状态(1例sCR，1例CR，1例VGPR)，尚未达到中位PFS和OS。且在这些患者中始终能够观察到CAR-T细胞的扩增和持续存在。
结论：临床结果表明该输注剂量具有良好的治疗效果，包括4个sCRs和超过12个月的持续临床反应，迄今为止只观察到了轻度可控的CRS。总而言之，这些初步数据提供了强有力的证据来支持这种抗骨髓瘤细胞免疫疗法的进一步发展。
接受以CD19为靶点的自体CAR-T细胞治疗的非霍奇金淋巴瘤患者观察到持久的临床反应：
背景：先前，恒润达生的研究团队已经报告了旨在评估CD19 CAR-T治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)有效性的1期临床试验，并取得了令人鼓舞的结果。
方法： 1期临床试验旨在评估CD19 CAR-T治疗复发/难治性NHL患者的安全性和有效性。在本研究中，共有22位CD19 + B细胞NHL III/IV期患者入组；这些患者在入组前接受了4-12次(中位数为8)的各种化疗方案。
所有患者接受Cy(环磷酰胺，800mg/m2)三次(d-5)和Flu(氟达拉滨，25mg/m2)预处理3天(d-5 to d-3)，随后施用总剂量为1×106cells/kg的CD19 CAR-T细胞，按单次或3天分次输注(10，30和60％，早期入组的前4例患者)的输注方案进行。通过RECIST1.1评估疗效，并通过CTCAE4.03评估毒性。通过定量PCR(qPCR)和流式细胞术测量CAR-T细胞的扩增和持久性。
案例一
患者1，女，59岁，非霍奇金淋巴瘤-边缘细胞淋巴瘤 IVB期。CAR-T回输前因颈部淋巴结伴双侧面颊部肿胀，呼吸轻度受限，行右侧颈部、颌面部病变部位放疗。CAR-T回输后三天，接受放疗右侧颈部肿瘤检测到CAR-T细胞的浸润。CAR-T回输后2个月达到CR，持续CR达6个月后因右侧颈部肿瘤复发进展，但复发部位肿瘤组化检测结果为CD19阴性CD22阳性，为典型CD19阴性复发。
案例二
患者2，男，74岁，弥漫大B细胞淋巴瘤IV期，左侧肱骨中段破坏。CAR-T回输后1个月纵隔软组织影消失，肺野清晰，左侧肱骨可见骨痂形成。目前持续缓解达24个月以上。
结果：在22名患者中，只有一例患者经历了3级的细胞因子释放综合征(CRS)，并在积极治疗后疗效显著，并得到了解决。此外，没有观察到中枢神经系统毒性。
18例可评估患者的总有效率(ORR)为72.2％。六个月的完全缓解(CR)为36.7％。中位总生存期为11个月(95％CI，4.7 to 17.3)。
据以上试验观察，细胞治疗前的局部放射可以增强CAR-T细胞的浸润，生物标志物的进一步分析可用于鉴定获益人群。有趣的是，一名患者经历了假性进展，体内检测到两轮CAR-T细胞的扩增。一名患者经历了持续的CR，B细胞缺陷，并且体内的CAR-T细胞持续存在超过24个月。
结论：数据表明，这款CD19 CAR-T产品可以为NHL患者提供实质性的，毒性可控的临床益处。
《峰客》专访恒润达生研发总监刘雅容博士，病毒大规模制备可以降低CAR-T生产成本
恒润达生成立于2015年7月，目前，公司已经开展了15个靶点的针对多项血液瘤、实体瘤的CAR-T研发管线；三个新药临床试验(IND)申请获得CDE受理号，其中一个新药产品已获得中国食品药品检定研究院的注册检验合格报告。公司的多中心临床试验点覆盖北京、重庆、江苏、浙江、河南、江西等多个省市，形成了细胞工程学平台、医学转化平台、学术交流平台等多平台并行推进的细胞免疫治疗格局。
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