axicabtagene ciloleucel是一種抗CD19-CD28-CD3ζ嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法），是FDA批准的首個用於復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者（既往接受≥2種全身治療，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤[DLBCL]、原發縱隔B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和轉化型濾泡性淋巴瘤）的CAR-T療法。與目前其他療法相比，該療法在復發/難治性LBCL患者中療效顯著。
下圖為axicabtagene ciloleucel的研究進展時間表和結構。
儘管標準療法可以治癒約60％新診斷DLBCL患者，但是復發/難治性LBCL患者的預後結局較差。在CAR-T細胞療法之前，對難治性LBCL患者結局進行過大規模的回顧性分析，其客觀緩解率（ORR）為26％，完全緩解率（CR）為7％，中位總生存期較短，為6.3個月，這也表明之前治療方案需要改進。
CD19抗原在多種腫瘤B細胞中表達而在健康組織細胞內表達有限，所以它是CAR-T療法的理想靶標。但是與抗CD20單克隆抗體類似，抗CD19 CAR-T療法也可以導致B細胞發育不良和低球蛋白血癥。所以，補充免疫球蛋白可以減輕由於B細胞發育不良增加的感染風險。
ZMUA-1研究是一項重要的單臂、多中心、1/2期臨床試驗，其評估了axicabtagene ciloleucel在難治性LBLC患者中的療效。基於此試驗，該療法2017年獲得FDA批准。下圖為axicabtagene ciloleucel處方信息和治療流程。
下面我們將介紹藥物的有效性、藥物相關不良事件的研究結果、不良事件的管理、對適合採用該治療的患者的建議。
有效性
在ZUMA-1研究中，axicabtagene ciloleucel在難治性LBCL患者中有持久的療效。1期試驗，7例DLBCL患者（ORR為71％，其中4例達到CR[57％]）。2期試驗評估了2組患者：77例DLBCL患者（組1）和24例轉化型濾泡性淋巴瘤或原發縱隔B細胞淋巴瘤（組2）。26例（26%）患者有原發難治性疾病史，有54例患者（53%）對≥2種全身療法耐藥。2期研究結果如下圖。
不良事件及其管理
01
急性不良事件(Acute Adverse Events)
CAR-T療法可能會發生致命性的急性不良事件（AE），主要是細胞因子釋放綜合徵（CRS）和神經系統事件。在ZUMA-1研究中，研究者建議進行早期AE監控和快速干預，降低發生更嚴重AE的可能性。下圖為ZMUA-1研究中，CRS和神經系統事件的時間線。
02
遲發不良事件(Late Adverse Events)
與先前報告類似，ZUMA-1研究中遲發AE在超過12個月，甚至長達2年時發生。在ZUMA-1研究中，由於先前抗CD20單克隆抗體治療，52％的患者有B細胞發育不良和低丙球蛋白血癥，31％的患者接受了丙種球蛋白靜注來降低感染的風險。Axicabtagene ciloleucel用藥後，≥3級的感染併發症累積發生率為28％。JULIET和TRANSCEND試驗的隨訪有限，但AE的情況預計也是類似的。
03
不良事件的管理
一般來講，通過適當的治療策略可以控制和逆轉Axicabtagene ciloleucel治療相關不良事件，尤其是CRS和神經系統事件。早期干預對於不良事件的管理是至關重要的。目前，人們普遍認為，輕度CRS和CAR-T細胞相關性腦病綜合徵可通過支持治療來治療，嚴重的需要IL-6受體拮抗劑（託珠單抗）和/或糖皮質激素治療。託珠單抗最近已被FDA批准用於治療CAR-T治療時發生的CRS。下圖給出了CRS和中樞神經系統事件的管理措施。
雖然Axicabtagene ciloleucel是復發/難治性LBCL患者的重要治療選擇，但瞭解患者的基線情況，並據此排除不合適的患者是十分重要的。
在ZUMA-1研究中，患者的排除標準：接受過T細胞療法；異基因幹細胞移植；中樞神經系統疾病；重大心臟疾病；自身免疫病活躍期；HIV；乙型肝炎或丙型肝炎感染史；需靜注抗生素的活動性感染。對治療有反應的單純性尿路感染和單純性細菌性咽炎的患者並不排除。但是，除了存在活動性感染和炎症性疾病外，FDA批准的標籤上沒有列出上述任何條件作為禁忌症，所以臨床醫師必須仔細評估患者的風險。
在美國H.Lee Moffitt癌症中心藥物研究所和MD安德森癌症中心，已經根據ZUMA-1研究的入組標準篩選了適合Axicabtagene ciloleucel治療的患者，但有一些情況需要格外注意，例如血小板減少症可能由於近期化療導致，因此即使血小板計數低於75×109/L，但在單採時血小板計數可能增加。另外，患有輕度心臟、肝腎功能不全的患者、異基因幹細胞移植但無移植物抗宿主病的患者、先前採用過T細胞療法的患者，需要經過經驗豐富的醫生進行仔細評估後慎重考慮。
在美國國家癌症研究所（NCI）的一項小型研究中，發現使用匹配供者生產的CAR-T細胞對先前接受過異基因幹細胞移植的患者是安全的，不會增加移植物抗宿主病的風險。而且病例報告表明，中樞神經系統淋巴瘤活動期的患者可從CAR-T療法中受益，但是，研究者並不建議中樞神經系統淋巴瘤活動期患者採用CAR-T療法。先前存在活動性感染和炎性疾病的患者有出現嚴重CRS的風險。所以，在整個治療過程中，特別是在單採、化療和輸注axicabtagene ciloleucel之前，評估患者的感染和炎症情況是非常重要的。
結語
CAR-T療法代表了復發/難治性LBCL治療模式轉變的開始。Axicabtagene ciloleucel具有長期控制病情的能力，對於缺乏治療選擇的患者是可以考慮的選擇。ZUMA-7研究正在首次復發的DLBCL患者中，評估Axicabtagene ciloleucel的療效與目前的化學療法的療效對比。此外，ZUMA-6研究正在嘗試採用Axicabtagene ciloleucel和免疫檢查點抑制劑與抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體聯合治療來克服潛在的腫瘤耐藥。希望這些研究進展可以克服耐藥，改善治療安全性，並提高CAR-T療法的療效。
參考文獻：Frederick L. Locke, William Y. Go, Sattva S. Neelapu. Development and Use of the Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy Axicabtagene Ciloleucel in Large B-Cell Lymphoma. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3869.
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