05.12 實戰篇——肺癌腦膜轉移用藥心得

明月千里~

本文僅為個人用藥經驗，綜合了向老馬等前輩學習後的一些心得，不能保證正確性與普適性，EGFR突變的非小細胞肺腺癌腦膜轉移，基因突變野生型的病友可參考交流。

前言

我先生患晚期肺腺癌近5年，從2014年11月初出現腦膜轉移初始症狀，兩個月後腦膜轉移爆發，臥床不起，持續性的頭痛、嘔吐、癲癇和意識不清。經全腦放療及靶向治療後，症狀逐步減緩至最終全面逆轉，實現正常高質量生活。直到2018年2月底因靶向藥耐藥再次進展辭世，腦膜轉移共計控制時長為3年4個月。單從疾病控制角度，我們沒有走彎路，每一步都採取了較為正確的措施。期間承蒙病友厚愛，也時常互相探討用藥方案，參與其他病友治療，獲得一手經驗。現將我先生腦膜轉移的治療心得，綜合網友治療經驗分享如下。

如何巧妙判斷是否腦膜轉移？

腦膜轉移的判斷方法主要有三個，三者居其二便可確診腦膜轉移。1、腦脊液檢測到癌細胞。2、腦部核磁發現有腦膜病灶。3、有腦膜轉移的疑似症狀。但在實際運用中，我們不易判斷。或不便做腦脊液檢測，或者做了也沒有看到癌細胞；或腦部核磁根本就沒有見到病灶。往往只有症狀看起來很像，但又判斷不了，這到底是腦膜轉，還是腦實質轉，還是腦梗，還是頸椎病？

其實我們用兩招基本就可以判斷了。第一招，看腦部核磁，腦實質的病灶是否足以引起如此嚴重的中樞神經症狀？如果腦實質的病灶不嚴重，或者沒有長在特殊的位置，不足以引起如頭痛、噁心、乏力、共濟失調、視力模糊等等的症狀，那麼就要高度懷疑腦膜轉。

第二招，藥物加量排查法。例如，現在用AZD9291，100毫克，有這些症狀，但不知道是不是腦轉引起的，那就把AZD9291加量到140毫克。如果症狀改善了，那證明肯定就是腦膜轉移。因為100毫克的AZD9291足以控制住腦實質的轉移了。

同樣，如果是例如頸椎病之類的引起的頭暈或脖子僵硬症狀，藥物加量是更加不會有效的。總之，疑似腦膜轉，就得按腦膜轉治。一則防止萬一是腦膜轉不加控制會迅速惡化。二則，治治就知道到底是不是腦膜轉。

針對肺腺癌腦膜轉移，目前可選擇的整體治療方案有：靶向治療、含貝伐方案化療、鞘內注射（傳統鞘注、培美鞘注、貝伐鞘注）、全腦放療。（減症治療與局部治療除外）。其中，靶向治療是肺腺癌腦膜轉移病人最有效、持續時間最長的治療方案，其效果直接影響腦膜病人的預後。本文只談腦膜轉移的靶向治療。

腦膜轉移究竟怎麼判斷療效？

中樞神經系統的症狀改變是判斷腦膜轉移療效的金標準。

主要看中樞神經相關症狀。腦膜轉移很多人從腦部增強核磁也難以看到病灶，因此從影像判斷療效通常不準確。但腦膜轉移病人的神經系統症狀非常敏感。治療有效或無效，通常依據症狀改變的情況就可以判斷。也就是通常所說的體感。對體感的判斷，需要進行嚴格區分。哪些是癌症的基礎症狀，哪些是藥物副作用，哪些是併發症，哪些才是腦膜引起的神經症狀。

在實際治療過程中，我們判斷靶向藥物是否有效，就是看神經症狀有無改善。只要是症狀沒有惡化就視為有效。有些病友喜歡拿CEA作為腦膜治療換藥的依據，這個是不科學的，一定要糾正。CEA一段時期的變化趨勢可以作為參考，但真正作為換藥依據，肺部看CT，腦膜看症狀。畢竟腦膜轉移的藥物就那麼幾種，隨意換藥路只會越走越窄。靶向藥物，通常在一週左右就可以判斷出效果。有些也需要吃滿一個月以上才起效。

非小細胞肺腺癌腦膜轉移用藥介紹（不含ALK突變）

所有的肺癌靶向藥都可以用於腦膜轉移病人的治療。但對腦膜有效的藥物主要取決於其進入腦膜的能力。效果相對較好的只有幾種，特羅AZD9291、299804(達克替尼）、XL184（卡博替尼）、AZD3759。其餘藥物通常用於聯藥。各種藥物的搭配組合，給腦膜轉移病友提供了寬廣的治療空間。藥物簡介如下：

（一）藥物分類

腦膜用藥，可依據靶點分類、入腦強弱與副作用大小三個方面進行藥物分類，可單用或用其聯藥，進行排列組合。如下圖：

以上藥物，在使用前請在老馬希望樹公眾號查看詳細說明書，感恩老馬！

（二）單藥介紹：

發現腦膜轉，首先選入腦強、有效概率高的藥物。首選特羅凱、AZD9291，第二批可選用299804、XL184、AZD3759等藥物聯用。

1、特羅凱：

1）EGFR突變，首診即診斷為腦膜轉但症狀不明顯，首選特羅凱。

2）易瑞沙使用時間較短，肺部穩定，腦膜進展，可用特羅凱。腦膜症狀不明顯，可以從單藥一片起始。之後可使用特羅凱脈衝方案。

脈衝方案如：2020（即第一天吃兩片特羅凱，第二天停，第三天再吃兩片特羅凱，第四天停），4000（即第一天吃四片特羅凱，後三天停），再可升級為高低脈衝2121（即第一天吃兩片特羅凱，第二天吃一片特羅凱，第三天吃兩片特羅凱，第四天吃一片特羅凱），4111（即第一天吃四片特羅凱，後三天每天吃一片特羅凱）等。

特羅凱+AZD3759，相當於特羅凱加量，也可嘗試。總體來說，特羅凱對腦膜轉移有一定療效，但如果已有明顯症狀，單藥控制時間不是很長。特羅凱脈衝的目的主要在於提高入腦濃度，對於已經完全耐藥的病友作用不大，局部耐藥時可以嘗試。

2、AZD9291（奧西替尼 泰瑞沙）：

EGFR突變，首診即診斷為腦膜轉移，且症狀嚴重。宜上AZD9291，正版1片起，YL120毫克起，白黑盒1片半起。

原發或繼發T790M突變，首選AZD9291，劑量同上。

AZD9291爬坡，劑量從120-160毫克，之後可以選擇聯藥，最後再選擇繼續爬坡至200毫克以上。

高劑量的AZD9291對腦膜效果更好，且並不會因為初始劑量高而加速耐藥。

AZD9291，片劑與YL換算公式，80毫克=96毫克，對白黑盒可能並不精確。在純度保證的情況下，一片半的效果達不到YL140毫克的效果。

3、299804（達克替尼）：

腦膜轉移後，使用特羅凱，腦膜不能控制，又不想太早上AZD9291，可以使用299804嘗試過渡。299804總體入腦較強，但對肺較弱，因此不宜單藥使用，可聯用4002或者聯合易瑞沙對付肺部，肺部術後無病灶者可單用。299804副作用主要為腹瀉與皮疹，因此不宜與特羅凱聯用，否則可能產生難以耐受的副作用。299804因劑量限制，總體來說有效時間不會太長，僅作為過渡使用。有HER2突變者可能效果更好。由於副作用較大，難以長時間耐受，適合間隔使用。也可在需要時聯合AZD9291。

4、XL184（卡博替尼）：

作為抗血管生成與CMET等多靶點靶向藥，XL184無數次為腦膜患者力挽狂瀾，顯示其威力。對腦膜轉移患者來說是僅次於AZD9291的神藥。適合一代或AZD9291耐藥後聯藥使用。請記住，對肺腺癌腦膜轉移患者，XL184等CMET藥物切不可單用，請聯合特羅凱、AZD9291、AZD3759等含有EGFR靶點的藥物使用。這好比EGFR是癌細胞逃逸的大門，CMET是側門。只有兩個門都關上，它才會走投無路。

特羅凱+XL184，適合在特耐藥後使用。如果特並沒有耐藥，只是入腦膜量不夠，可以試試先脈衝或聯AZD3759。

5、AZD3759（暫未上市）

雖然臨床數據和坊間傳說AZD3759入腦強勁，但在腦膜轉移病友的實際應用過程中，該藥有效時間較短，沒有體現出預期效果，即使有效也很快耐藥了。可能在一代未耐藥情況下使用效果更好一些。這個藥不要單獨使用。

腦膜用藥原則

（一）儘量通過基因檢測指導用藥。無條件基因檢測可以盲試。

在首診或一代耐藥後，都宜進行基因檢測，以提高用藥的精確性，少走彎路。尤其一代耐藥之初，可以通過基因檢測判斷是哪種原因耐藥。但不是每個病友都有條件進行基因檢測的。有時是病友行動不便，有時是取不到合適組織，有時是經濟壓力。這種情況下，可以選擇盲試。在一代耐藥後測過基因突變後，後續反覆再進行基因檢測的方法本人並不推薦。因為無論突變情況如何，能進入腦膜（腦脊液）的藥物總還是那些。而且基因檢測有其準確率，並非百分之百精確，在這種情況下，即使沒有測出突變，也還是隻能使用這些藥物與治療方法的。

在沒有基因指導的情況下，可以通過盲試藥效，快速判斷突變狀況。我家僅在一代耐藥後做過一次外周血檢測，但什麼突變也沒有檢測出來。醫生告訴我們沒有藥可以用。實際從用藥情況來看，我先生應該是有EGFR突變和T790M突變的，AZD9291使用時間長達近3年。隨著基因檢測技術的精確度提高和藥物選擇更多，基因檢測對腦膜轉移可能會發揮更大作用。

（二）用藥方案必須兼顧腦膜與肺部。

用藥需兼顧腦膜與肺部病灶。單藥必須保證入腦，聯藥必須保證至少有一個入腦藥物。對肺部與腦膜明顯不能同時控制的藥物，在使用時必須脈衝或聯藥。

如299804聯4002，易瑞沙聯184，特羅凱聯克唑替尼等。如299804，因對肺部可能較弱，則不單用。2992（阿法替尼），入腦膜（腦脊液）較弱，則也不單用，2992也可以嘗試脈衝，但效果不太好，只適合症狀很輕時嘗試。

（三）聯藥時滿足不同靶點搭配丶入腦強弱搭配、副作用大小搭配丶藥物有效概率搭配四個原則。

1、聯藥時兩個藥物一般不對同一靶點，以提高藥物的靶點覆蓋率。如易不聯特，4002不聯AZD9291，2992不聯299804。HER2突變的腦膜患者，特定情況下可使用2992聯299804。同靶點聯藥，相當於加量。如特羅凱聯AZD3759則也是可行的。

2、兩個藥物必須至少有一個入腦膜（腦脊液）強。如易不聯克唑替尼，可聯XL184；4002不聯2992，可聯299804。

3、兩個顯性副作用大的藥物儘量不聯，以照顧病人生活質量。或分清兩藥主次，次藥減量聯。如一定要299804聯特羅凱，以299804為主，則僅聯特100毫克。

4、兩個藥物中至少有一個確定有效或局部有效或有效概率大的藥物。都不能滿足的情況下，儘量保證有一個未用過的攻擊新靶點的藥物。

（四）腦膜轉無試錯機會，儘量遵循聯藥試藥丶猛藥試藥丶穩妥輪換的原則。

腦膜轉移一旦失控，進展速度一日千里，因此輪換需謹慎，切忌盲目，一旦進展，逆轉起來要費多倍力氣。

1、聯藥試藥

在病情嚴重的情況下盲試藥物，可先聯藥試藥，以迅速逆轉病情，待病情緩解後再識別藥效，考慮減量或鎖定單藥。如，基因突變野生型的病友，一開始就已經有嚴重症狀，這時可以AZD9291聯合XL184，同時進行多靶點試藥。

2、猛藥試藥

病情嚴重者初始劑量應用足，而不能過於考慮副作用，一旦腦膜進展，危險倍增。進展容易逆轉難，警惕！比如症狀嚴重了，可以先上AZD9291，160毫克，等穩定後再減至140毫克。

3、藥物的穩妥輪換

腦膜轉因病情特殊，不主張在藥物有效的情況下去主動輪換。輪換主要從以下角度考慮：

a、已耐藥； b、副作用不耐受，輪藥間歇一下；c、趁症狀較輕，試藥。

如需輪換，以下試藥方法較為穩妥，我稱為

“扶牆試藥法”：

第一步：先鎖定一種有效藥物，確定入腦有效劑量。如AZD9291，用100毫克時沒有控制住腦膜，但是加到140毫克時控制住了。現在想試試特羅凱效果如何。

第二步：減少該藥劑量，聯合足量新藥。則將AZD9291減回100毫克，聯合特羅凱一片，觀察症狀。

第三步：一段時間內體感良好或無進展，證明新藥有效，撤下老藥。如聯藥無效，迅速增加老藥用量。

減量AZD9291聯合特羅凱症狀一直得到了控制，則證明特羅凱有效。下步可以使用特羅凱單藥或特聯合其他藥物。如果AZD9291聯合特羅凱症狀進展，則迅速回到AZD9291，140毫克。

在耐藥，無有效參考藥物的前提下，儘量使用概率更高的，新的靶點類型的藥物聯藥試藥。

299804等副作用大但確定有效的藥物，可以穿插使用。因為長期連續使用會不耐受。且因其攻擊力較強，也可減輕其它藥物壓力。

（五）盲試的技巧

由於基因檢測不便或者急於控制病情，在不知道基因突變的情況下要盲試藥物，有以下技巧。

1、試藥其實是試靶點。試藥靶點依次為EGFR--T790M-CMET（聯合）-抗血管生成藥物（單藥或聯藥）。選擇各個靶點中的入腦藥物，依次單藥或聯合試用。

2、靶點同類延伸。如果一個藥物有效，在其不太給力的情況下，還可優先聯藥試其同類藥物。如特有效，還可以考慮用AZD3759。280有效，但耐藥了，可以考慮試克唑替尼或XL184。當然，結果也是因人而異的。

3、藥物價格因素也應適度考量。比如MET藥可以從XL184開始試，而不是昂貴的280。試藥可以只買20天的，有效再繼續。

耐藥三板斧——加量、聯藥、換方法

腦膜轉移發生耐藥或症狀進展時，可採取的方法，一是單藥加量或脈衝，二是新藥聯藥，三是換治療方案，改化療放療鞘注。

例如AZD9291耐藥後，有以下方案可以參考。

1、AZD9291劑量爬坡:

最高爬到單藥220毫克或高低脈衝，一天使用240毫克，一天140毫克。使用高劑量藥物時可以分次服用，服用前可先服康復新液保護胃黏膜，可以隨餐的藥物都隨餐。

2、AZD9291聯藥或其它新藥聯藥:

對著表格看看，哪些藥還沒有試過的，都拿出來聯合用用。先聯XL184或貝伐單抗用用，再聯合一代藥物用用，在所有常見藥物都試完後，還可以考慮聯合6244、7080再用。

3、三聯試藥法:

目前已經嘗試過的是，特羅凱脈衝，4000（即第一天吃四片特羅凱），後三天聯雙藥例如AZD9291+XL184，AZD9291+6244。吃四天停三天，三天間歇期聯合新藥。

不管是AZD9291加量到200毫克以上，還是三聯用藥，都是副作用比較大的，相當於飲鴆止渴，不到無計可施時儘量先不要嘗試。

4、可以考慮含貝伐方案全身化療或聯合靶向:

有個別病友用雙藥含鉑方案化療也控制住腦膜轉，但如果不是有出血等症狀，還是推薦聯用貝伐。

5、可以考慮鞘內注射:

目前有培美鞘注正在臨床，應密切關注。

6、全腦放療:

做還是不做？對於腦膜轉移，在靶向藥物有效的情況下，不建議主動做全腦放療。在靶向藥物後勁不足，病人一般狀況仍然良好的情況下，可以考慮進行全腦放。雖然沒有明顯效果，但也不能肯定地說全腦放一定無效。因人而異，試試就知道。

腦膜轉移的治療，一切從病友實際出發。

如果要分享經驗，我認為，腦膜轉移的治療，就是從病友的實際情況出發。每個病友的基因突變情況，有效藥物可能都是不同的。仔細地觀察病人情況，做好詳細的病情記錄，分析其中的奧妙。在瞭解足夠多的基礎知識後，不要被理論和概念束縛住手腳。畢竟，方法只有這麼多，再被限制掉一些，路就更窄了，實驗數據都是大數據，對每個人，也許你正是獨一無二的例外。膽大心細地去勇敢嘗試。同樣，我所說的這些也只是我的個人經驗，每個病友情況不同，也不要受我觀點的侷限，可以嘗試更多的藥物組合，劑量也可根據自己家的情況調整。

所有方法都已經用完了，我們還能做什麼？

當我先生全身衰竭臥床以後，醫生叫我放棄積極治療。我已經簽了同意書放棄有創治療，醫生叫我不要再使用藥物維持。但當時的我，秉持一個觀念，一個人的生命終結於何時，這是上天的事情，不是我甚至不是醫生能夠決定的。我能做的，是儘可能地尋找延續生命的辦法，人只要活著就有希望。我們曾至少四次被醫生宣判死刑，但每次都堅持過來了，這正是由於心中絕不主動放棄的這一信念，直到最後，我也秉持這一信念。也有朋友說，已經臥床了，病人沒有生活質量，活著沒有尊嚴。我認為，給予病人全部的愛，始終陪伴在他身邊，這就是病人最大的尊嚴。因為他曾在世間深深被愛。

先生曾吩咐一切按我的意見治療，如果回到從前，我還是會同樣選擇堅持到最後一刻，唯一不同的是，我會在治療過程中，更注重對病人的心理關懷和情感溝通，更加註重營養護理和副作用防護，而不是把注意力都放在如何控制腫瘤這件事情上。如果病人在清醒時曾表達自己的意願，可以儘量遵從。當所有方法都已經用完，當病人已經昏迷，我們仍然可以握著病人的手坐在他們旁邊，告訴他不用害怕，家人一直都在。人終歸要走向死亡，而且永遠是以我們無法預見的方式，只是在來臨前，我們誤以為這天永遠也不會到來。所以當這一天終將來臨，就坦然接受吧，用愛作為最後的獻禮。

後記

拖了很久才來完善這篇小文。我寫的多是心得感悟，並沒有經過科學系統的論證，不知道會不會誤導大家，應該總歸會有一些幫助吧。雖然先生的離去是我心中最大的傷痛，但是，回顧治病的過程，我無怨無悔無憾。生命是最寶貴的，願我們呵護每一個生命，這是生而為人的尊嚴與榮光。還在路上的戰友們，加油！

明月千里

2018年4月30日於昆明

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