“假如我將身處荒島，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話，那麼可能首先想到的就是她——阿司匹林（aspirin）” ——John A. Baron教授，Dartmouth醫學院。
提到阿司匹林，想必大家再熟悉不過了。作為一種解熱鎮痛藥，它已走進千家萬戶，在全世界範圍內廣泛使用。阿司匹林與青黴素、安定一起被認為是醫藥史上三大經典傑作。
可以說阿司匹林是現在世界上最常用的，也是歷史最悠久的一種藥。在此之前它的歷史已經經過傳奇般的一個循環，從古代的止痛藥到麻風病藥，經歷了拿破崙的海戰，到二次大戰間的歐洲，到現在的又一次新的各種預防性用途。它伴隨了阿波羅號宇航員登月，且被記入吉尼斯世界紀錄。西班牙哲學家加賽特（Jose O. Gasset）甚至把二十世紀稱作阿司匹林的世紀。
還記得那白色的上面標著“A.S.P”的片劑麼？可別忽視了它哦。它不僅用於治感冒、發熱、頭痛、牙痛、關節痛、風溼病，還能抑制血小板聚集，用於預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應用於血管形成術及旁路移植術也有效[1]。更讓人意想不到的是，它或許能夠治療或延緩老年痴呆症、帕金森病等神經退行性疾病。這還不夠，它對某些癌症的預防和治療也有一定的作用。神奇吧！
舊版阿司匹林廣告：婆婆腰背疼痛，選用阿司匹林效果明顯。左上角為拜耳公司的英文。
今天，阿司匹林已經成為最常見的特效藥，為世界上成百萬的人所使用。每年全球阿司匹林的產量多達五萬噸。如果把他們都製成500毫克每片的片劑，其數量就可達1000億片，排列起來，其長度可達100萬公里，足足可以繞地球25圈！
那麼這種藥究竟是如何產生的呢？又為何能有如此廣泛的運用呢？今天小編就帶大家來揭開它的神秘面紗！
一、阿司匹林的誕生
時間可追溯到公元前約300年前的一天。
那天，楊柳依依，清風徐來，湖面瀲灩如波，成千上萬根柳條枝椏在風中旋轉跳躍。古希臘人倚靠在柳樹下，撥開一塊柳樹皮嚐了一口，依舊是那微妙苦澀又熟悉的味道。神奇的是，幾天後身上的疼痛竟然消失了。於是柳樹皮具有止痛的效果就這樣被發現了。
人類的文明終將被歷史承載。
在泥板上，古蘇美爾人也同樣記載著用柳樹葉子治療關節炎。古埃及最古老的醫學文獻《埃伯斯紙草文稿》同樣記錄了埃及人至少在公元前二千多年以前已經知道乾的柳樹葉子的止痛功效。古希臘醫師希波克拉底在公元前5世紀記錄了柳樹皮的藥效並給婦女服用柳葉煎茶以減輕婦女分娩的痛苦。柳樹皮這一神奇的功效被後來的蓋倫(Galen)等古希臘和羅馬名醫反覆引用。
在古老的東方，勤勞而智慧的中國古人也很早就發現了柳樹的藥用價值。據《神農本草經》記載，柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，外敷可治牙痛[2]。
歷史在進步，文明在傳承。關於柳樹止痛的神奇功效也一代代流傳著。
戰爭讓阿司匹林重新回到歷史的聚光燈下。自從發現美洲以後，歐洲人就改用南美進口的奎寧（抗瘧藥）做止痛退燒藥。1806年，當拿破崙的法國海軍敗給英國海軍之後，歐洲大陸的海外貿易被封鎖。法國等歐洲大陸國家不得不重新利用柳樹等易得的止痛藥。這種藥再一次引起了人們的注意。
到了1828年，法國藥劑師亨利·勒魯克斯（ Henri Leroux）和意大利化學家約瑟夫·布希納（Joseph Buchner ）首次從柳樹皮中提煉出黃色晶體活性成分，並命名為水楊苷（salicin，C13H18O7）。
十年後，另一位意大利化學家拉菲裡·皮利亞（Raffaele Piria）從晶體中提取到更強效活性化合物，命名為水楊酸，從此被廣泛應用於退燒止痛。但因其純度不高、穩定性差且具有強烈的副作用，導致無人問津，研究工作始終未能更上一層樓。
1852年蒙彼利埃大學化學教授Charles Gerhart 首次發現了水楊酸分子的結構，並通過化學方法合成水楊酸。
1876年鄧 迪 皇 家 醫 院 醫 生John Maclagan在《The Lancet 》報道首個水楊酸鹽類的臨床研究，該研究發現水楊苷能緩解風溼患者的發熱和關節炎症，使得該類藥物在臨床上的應用價值得以凸顯。
1897年，德國拜耳公司化學家費利克斯霍夫曼（Felix Hoffman ）給水楊酸分子加了一個乙酰基，通過修飾水楊酸合成高純度的乙酰水楊酸，並很快通過了其對疼痛、炎症及發熱的臨床療效測試。
遺憾的是，乙酰水楊酸在拜耳公司合成出來後最初並沒有引起當時的藥物部門主任Heinrich Dreser的重視，幾乎被打入冷宮。但是一些科學家堅持研究，最終還是進行了動物和人體實驗，這些實驗的成功很快就使拜耳公司決定把它投入市場。
1899年3月6日，又是一個楊柳依依的初春，Felix Hoffman 合成的乙酰水楊酸化合物被正式命名為阿司匹林（Aspirin）並在德國柏林專利局註冊。 A指乙酰基（Acetyl），spir來自水楊酸的另一種來源灌木繡線菊（spireae），in則是當時藥名的常用的結尾。至此，世界上偉大的神妙靈藥——阿司匹林誕生了。
阿斯匹林（乙酰水楊酸）是由水楊酸（鄰羥基苯甲酸）與醋酸酐進行酯化反應而得的。水楊酸可由水楊酸甲酯，即冬青油（由冬青樹提取而得）水解制得。
二、命運多舛的阿司匹林
阿司匹林被正式命名後，拜耳公司給約三萬名醫生髮去了阿司匹林的宣傳資料。很快，阿司匹林就成了世界上最暢銷的藥物。而拜耳公司也在世界各地包括美國設立了阿司匹林的生產廠家。但是拜耳公司的這個著名藥物的命運即將在來臨的世界大戰中改變。
1914年，第一次世界大戰全面爆發，戰火很快席捲歐洲，亞洲和美洲。拜耳公司很快成了戰爭的受害者。1919年，它的海外的資產（包括專利和商標）作為賠償被勝利的同盟國—英國，法國，美國等獲得。拜耳公司估計1919年的銷售總額只有戰爭爆發前1913年的三分之二。
戰後在美國和加拿大，斯特林藥業公司（Sterling Drug）以五百萬美元的價格獲得了拜耳公司的資產，包括拜耳的名稱和著名商標的使用權。當阿司匹林的專利過期以後，市場上充斥了各廠家生產的乙酰水楊酸。
雖然後來拜耳公司逐步獲得了不含其他70多個國家的阿司匹林的商品名，但在美國這個世界最大的藥物市場上，戰後的幾十年裡它不得不以另一個名字來銷售阿司匹林。直到1994年，拜耳公司才從斯特林藥業公司的新主人Smith Kline Bercham公司買回了阿司匹林的產權，價錢是十億美元。 拜耳公司為在美國贖回自己的名稱和商標付出了天價，其為阿司匹林的贖身所付出了巨大的心血可見一斑！！
被偏愛的有恃無恐。阿司匹林正是得益於它的鎮痛療效、得益於拜耳公司的偏愛，幾經周折，才一步一步走向成熟，回到拜耳公司的懷抱。
三、阿司匹林的發展
1930年，德國一戰失敗，阿司匹林作為戰爭賠償失去了專利權保護，得以在全世界普及，惠及全世界人民。阿司匹林以其強大的功效和較少的副作用走進了千家萬戶，也走進了人們的心中！隨著人類歷史的進步，醫藥學科也在蓬勃發展。人們對阿司匹林的認識也在不斷提高，除了傳統的解熱鎮痛抗炎的功效外，它的其他功能也在被人們慢慢探究。
1971年，在阿司匹林的臨床運用上是極其重要的一年。John Vame 發現阿司匹林能夠預防血小板的凝結，減輕血栓帶來的危險。同時也發現這類非甾體抗炎藥通過抑制環氧化酶來抑制前列腺素的合成，從而達到止痛消炎的作用機理！此後的研究就像加了催化劑，僅在過去的五年內就達數千份。John Vame 本人也因此獲得1982年諾貝爾生理學或醫學獎，並被授予英國爵士頭銜。阿司匹林在心血管方面的新的作用首次被發現了！
1974年，英國卡蒂夫大學(Cardiff University)教授艾爾伍德(Peter Elwood)醫生證實阿司匹林在預防心臟病方面的功效。
1989年，美國研究人員報告早期的研究表明阿司匹林可能推遲高級別痴呆的開始期。事實上，後期有也有許多研究證實非甾體類抗炎藥（典型藥如阿司匹林）能預防或緩解阿爾茲海默症。研究發現水楊酸的一個分子組件可與3 -磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)結合，而GAPDH是老年痴呆症、帕金森病和亨廷頓氏病的罪魁禍首，水楊酸通過阻止GAPDH進入細胞核而達到預防或緩解神經退行性疾病的療效！從心血管系統到神經系統，阿司匹林的功效在不斷被髮掘。
1994年鹿特丹科學家Henk C S Wallenburg實驗證明阿司匹林可能幫助治療孕婦的先兆子癇綜合徵。先兆子癇患者胎盤組織和血小板比正常妊娠者全盛顯著增多的TXA2，而胎盤，臍帶PGI2及尿中排出PGI2代謝物則減少，正常的PGI2/TXA2平衡被破壞。因此用小劑量APC恢復此平衡，可望預防或治療該病。
1995年阿司匹林臨床研究表明能夠降低直結腸癌的發生率和死亡率。阿司匹林的作用範圍正在一步步擴大！
歷史的巨輪不斷向前！進入21世紀，這種經歷了100多年燦爛史的靈丹妙藥又會經歷怎樣的發展呢？
2006年 Hae Young Chung提出大鼠模型中低劑量攝取阿司匹林延緩衰老的可能分子機制。多項研究數據證實了阿司匹林在多種組織細胞中抑制環氧酶COX-2以及細胞活性氧水平。另外阿司匹林通過抑制NFkB的上下游信號通路從而實現其抗炎抗氧化活性，這可能是阿司匹林在機體中廣泛作用的主要分子機制[3]。這一結果為阿司匹林應用於臨床實現延緩人類衰老提供了理論依據。
2013年中國科學院昆明植物研究所羅懷容研究組發現阿司匹林抗線蟲衰老及其新作用機制。研究發現，阿司匹林能夠延長野生型線蟲壽命達14.5%，阿司匹林通過激活節食類似的線蟲長壽信號通路(Signaling Pathway)延長線蟲壽命。在此作用過程中，阿司匹林通過增加AMP:ATP的比率和激活LKB1來激活AMPK，而AMPK的激活又會激活DAF-16誘導其下游基因的表達，最終達到延長線蟲壽命的目的。阿司匹林作為“神丹妙藥”的地位越加突出！
人們對阿司匹林的研究從未止步！隨著癌症的對人類的巨大威脅，
目前越來越多的研究者將目光投向阿司匹林對腫瘤的預防與治療的應用之中。2012年美國哈佛醫學院聯合日本熊本大學的研究者發表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明，阿司匹林可以降低遺傳性結直腸癌基因PIK3CA攜帶者發病和死亡的風險[4]。這為阿司匹林應用於直結腸癌患者個性化治療提供了研究基礎。
另外，2015年來自英國弗朗西斯克裡克研究所（The Francis Crick Institute）的研究人員發表在《Cell》雜誌的研究表明，皮膚癌、乳腺癌和大腸癌細胞會產生大量的前列腺素E2（PGE2），這一分子具有減弱機體對病變細胞的免疫應答，幫助腫瘤細胞逃逸免疫監控的功能。而阿司匹林作為環氧酶抑制劑，能夠抑制前列腺素的合成，重新喚醒免疫系統對腫瘤病變細胞的監視效果[5]。
研究人員使用阿司匹林與免疫療法相結合的治療，相較於單獨使用免疫療法，能夠大大抑制小鼠體內大腸癌或黑色素瘤的生長。以上研究體現出阿司匹林通過調控細胞免疫，在腫瘤防治中發揮著獨特的功效。
自被發現以來，阿司匹林從最初的鎮痛、解熱、抗炎抗風溼作用，到抗血小板聚集，從川崎病、糖尿病、阿爾茨海默病（老年痴呆症）及腫瘤防禦，再到預防老年性白內障及衰老相關的心腦血管疾病發生，該藥已為人類健康貢獻出了巨大的力量。
當然，任何一種藥物也避免不了副作用的產生。阿司匹林在發揮它廣泛治療作用的同時，也同樣面臨著這一問題！
據報道，長期或大量服用阿司匹林後或多或少有反酸、食慾差、腹脹、腹痛等症狀，由於阿司匹林會抑制一些保護胃粘膜的激素的合成，嚴重時會引起胃粘膜糜爛，導致上消化道出血[6]。偶爾也會出現尿酸增高、藥物性皮炎、過敏性哮喘、抑制凝血功能、性功能減退等症狀。所以，
藥是良藥，可不要亂吃哦！治療或長期用藥需遵醫囑！阿司匹林—一個不朽的傳奇！相信經歷時代變遷、歲月洗禮、時間積累和歷史檢驗的這種百年神藥，將會繼續為人類的健康保駕護航，繼續向更多疾病的預防和治療中延伸，在醫藥史上發出更加璀璨的光芒！
參考文獻：
[1] 李磊, 張鵬. 阿司匹林的藥理作用及主要臨床應用[J]. 醫學美學美容旬刊, 2015(1):286-286.
[2] 楊春和. 柳樹的藥用[J]. 中國林業, 1996(6).
[3] Kast R E. Aspirin, TNF-alpha, NFkB, and survival in multiple myeloma: the importance of measuring TNF-alpha [J]. Inflammopharmacology, 2006, 14(5-6):256-259.
[4] Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival.[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(17):1596-606.
[5] Subramaniam K, Karine A, Sibylle E, et al. Effects of Common Pesticides on Prostaglandin D2 (PGD2) Inhibition in SC5 Mouse Sertoli Cells, Evidence of Binding at the COX-2 Active Site, and Implications for Endocrine Disruption:[J]. Environmental Health Perspectives, 2016, 124(4):452-459.
[6] 趙民生. 阿司匹林的臨床新用途及不良反應[J]. 社區醫學雜誌, 2006, 4(6):33-33.
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