04.04 基因治疗成大型药企必争之地，投资者是否值得冒险跟进？

2019-04-04 00:40:04 巴倫週刊

专注基因治疗的纯业务公司只有很少或根本没有收入，且通常亏损严重。华尔街的价值评估主要基于其治疗方案的销售潜力以及特许经营权价值，包括其生产能力，这在基因治疗领域是极其重要的。

画 /《巴伦》Merijn Hos

文| 安德鲁·巴里（ Andrew Bary）

大型制药公司多年来一直在努力生产可以在医学上取得重大突破的药物。对于这些公司来说，基因疗法可能是应许之地。

基因治疗——即是用健康基因替换缺陷基因的疗法，它为血友病和肌肉萎缩症等数百种遗传疾病提供了潜在的治疗方案。

基因治疗因其光明前景和巨大商业潜力，成为了各大药业巨头寸土必争之地。最近的例子是瑞士生物制药公司罗氏（Roche Holding，RHHBY），该公司2月25日同意以48亿美元收购基因疗法公司Spark Therapeutics（ONCE），后者是一家为罕见眼疾和血友病提供基因治疗方案的生物科技公司。罗氏以每股114.5美元的价格收购Spark公司，与后者交易前股价相比溢价超100%。

2018年，罗氏在瑞士的竞争对手诺华集团（Novartis，NVS）斥资87亿美元收购了AveXis（AVXS）公司。AveXis公司是一家为脊髓性肌肉萎缩症（简称SMA）提供基因治疗方案的生物科技公司。SMA是一种致命的使人逐渐丧失肌肉运动能力的遗传病。诺华开出的收购价几乎比AveXis成交前股价高出近100%。

位于纽约的股权管理机构凯利投资（ClearBridge Investments）的高级研究分析师马歇尔·戈登（Marshall Gordon）表示：“大型制药公司正在觉醒，并认为基因疗法是一项真正的技术，它们需要参与其中。”

基因治疗正在逐渐商业化，这门科学已经有几十年的历史。截至目前，Spark公司为一种可能致盲的视网膜疾病推出的治疗方案，是唯一一项被美国食品和药物监督管理局（简称FDA）批准的替代基因疗法。

未来几年，更多的治疗方案可能获批。许多基因疗法在临床试验中已经显现出了非常显著的效果，包括诺华为脊髓性肌肉萎缩症提供的疗法，以及萨雷普塔治疗公司（Sarepta Therapeutics，SRPT）为杜氏肌营养不良症（简称DMD，一种致命的遗传性肌肉萎缩性疾病）提供的疗法。

诺华的治疗方案很可能在未来几个月获得FDA的批准，这将是一个重要的里程碑。在局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）的领导下，FDA一直愿意考虑批准基因疗法，即便尚未得到药品审批所必需的三期临床试验结果。这反映出了FDA希望尽快为患者或垂死的病人提供突破性的治疗方法。

投资者的风险

一个障碍是这些治疗方法的高昂价格。Spark公司的治疗方案定价85万美元。诺华表示，其脊髓性肌肉萎缩症的治疗可能需要400万美元。以这样的价格，不需要太多病人，公司就能够获得一种有利可图的药物，以及可能治愈严重或致命疾病的声望。然而，这些价格标签也可能引起一些私营保险公司和政府医保（如Medicare）等项目的抵制。

如果大型制药公司蜂拥进入基因治疗领域，投资者们是否应该跟随它们的脚步？

可以确定的是，存在大量风险。除了价格压力，疗效和持久性以及潜在的副作用都仍然不确定。

但基因治疗的商业潜力是巨大的。据统计，约有5000种罕见疾病是由单个基因突变引起的，使它们可以获得靶向治疗。即使个别疾病的患者数量有限，但考虑到高昂的预期价格，治疗每年可能带来10亿美元甚至更多的收入。

专注此领域的竞争者数量极少，稀缺价值得以显现。其中一个比较有前途的是荷兰生物制药公司uniQure（QURE），它针对更为罕见的遗传性血液病“B型血友病”推出了基因治疗方案（A型血友病患病人数是B型的四倍）。

同样引人瞩目的公司是Regenxbio（RGNX），它是病毒载体（基因疗法传递机制）的主要开发商。有超过20家合作伙伴使用它的载体，包括诺华及其脊髓性肌肉萎缩症治疗。Regenxbio也有一些自己正在开发的治疗方案，包括一种针对湿性老年性黄斑变性（简称AMD）的治疗方案。

其他公司还包括 Audentes Therapeutics (BOLD)，Solid Bioscience (SLDB)，MeiraGTx Holdings (MGTX) 和 Voyager Therapeutics（VYGR)。这些公司都不算大，最大的uniQure估值20亿美元。

查丹资本（Chardan Capital Markets）的分析师戈博拉·阿姆撒（Gbola Amusa）认为该行业的收购还在继续，并将uniQure视为领先的候选者。他的另外两个首选是Regenxbio和MeiraGTx。

随收购而成熟

“随着大型药企公司开始收购，这个行业正在走向成熟。”阿姆撒说。“很多公司正在研究基因疗法，希望现在就开展基因治疗。”

拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical，BMRN）和萨雷普塔治疗公司在基因治疗领域扮演着更加多样化的角色。在过去一年里，萨雷普塔治疗公司令人兴奋的地方在于它对杜氏肌营养不良症的基因疗法，以及对肢带型肌营养不良症的基因疗法。拜玛林公司在市场上也有多种药物，该公司在A型血友病的基因治疗中处于领先地位。

从传统的财务分析角度看，这些公司的股票并不便宜。专注基因治疗的纯业务公司只有很少或根本没有收入，而且通常亏损严重。华尔街对它们的价值评估主要基于其治疗方案的销售潜力以及特许经营权价值，包括其生产能力，这在基因治疗领域是极其重要的，因为基因疗法是该行业内生产难度最大、成本最高的治疗方案。

一些分析师对罗氏收购Spark公司的价格感到惊讶，因为Spark公司获批的针对罕见眼疾的基因疗法似乎商业潜力有限。2018年是该基因疗法（编者注：药品名Luxturna）进入美国市场的一年，它的收入仅为2700万美元。而且Spark公司治疗A型血友病的基因疗法被普遍认为不如拜玛林公司。当罗氏决定收购时，Spark公司的股价几乎是2018年峰值的一半。

投资银行Evercore ISI的分析师乔西·斯基莫（Josh Schimmer）写到：“花50亿美元收购Spark公司，这让业内其他的所有标的都显得格外便宜。”Spark公司的股东凯利投资的分析师戈登则认为，Spark公司之所以具有吸引力是因为该公司拥有强大的科研和生产能力，以及“基因治疗领域的一些领军人物”，包括其研发主管凯瑟琳·海伊（Katherine High）。

病毒载体是关键

在2017年9月的一篇封面文章（《基因治疗几近取得重大突破》）中，《巴伦》曾经强调过基因治疗领域的创新和机遇。当时三大首选是：AveXis，Spark和Regenxbio，其中两家已经被收购。自那以后，Regenxbio的估值几乎翻了一番。

替代基因疗法通常针对所谓的单基因疾病，例如杜氏肌营养不良症和血友病，这些疾病都是由于缺乏或严重缺乏某种关键的蛋白质引起的——有缺陷的基因不能编码并合成这种蛋白质。其中一些疾病完全无药可医，或者疗效有限。

治疗过程包括将健康基因包装成中性病毒，通常是无害的腺相关病毒（简称AAV）。它们通过一次性大剂量给药进入血液或疾病所在的身体部位。这些病毒，或者说载体，附着在目标细胞上，传递新的基因，再加上所谓的启动子（Promoter）指导细胞合成缺失的蛋白质，从而有望缓解或治愈疾病。

利用病毒载体进行替代基因治疗，是基因治疗领域的几种治疗方案之一。所谓的CAR-T细胞癌症疗法，包括诺华在2017年获得FDA审批的一种疗法，都使用了来自免疫系统的基因重组细胞。更为人所熟知的CRISPR技术旨在剔除致病的基因突变。这个领域内的领头羊包括美国基因编辑公司Crispr Therapeutics（CRSP）和埃迪塔斯医药（Editas Medicine，EDIT）。CRISPR疗法不如替代基因疗法先进，而且可能涉及更多风险，因为基因编辑错位可能导致癌症等疾病。

1999年，一名18岁的患者在接受实验性基因治疗后，死于严重的免疫反应。自那以后，研究人员在替代基因治疗方面已经取得了重大进展。一个关键是开发更好的病毒载体，使基因在不引发严重免疫反应的情况下，以足够的数量达到人体内的准确位置。

因为人体会对携带健康基因的病毒载体产生免疫反应，所以这种疗法被设计为一次性操作。因此，治疗通常涉及数以万亿的中性病毒剂量，这些病毒不仅给生产带来了挑战，还给患者带来了中毒的风险。这在很大程度上解释了为什么这些疗法的价格如此之高。该行业认为，对于血友病、SMA和DMD等疾病现有的疗法方法，每位患者一生每年的治疗费用可能超过50万美元，而现在有可能花费几百万美元一次性将其治愈，两相比较后者并不贵得离谱。