導讀：2020年3月伊始，持續一個多月的抗疫攻堅戰迎來了新的勝利：全國新冠肺炎確診病例除湖北省外連續三天個位數增長，這與一線醫護和廣大人民的頑強努力密不可分。然而，目前我國新冠肺炎重症患者尚有7365名，如何儘快改善重症患者的預後、進一步降低死亡率，將是現階段的重點問題。
近日，上海大學的趙春華教授團隊在中國科學院科技論文預發佈平臺ChinaXiv發表重要工作，在7名新冠肺炎患者中進行臨床實驗，發現間充質幹細胞移植療法能迅速、顯著改善重症及危重症患者的預後，有效規避細胞因子風暴，且無明顯副作用，為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。
目前認為，由於ACE2受體在肺泡2型細胞、血管內皮細胞等高度、廣泛表達，因此新冠病毒一旦入侵人體即迅速擴散，並容易過度刺激免疫系統，產生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，進而觸發細胞因子風暴甚至導致死亡。
最近發表在柳葉刀上的研究也顯示，重症監護室中的新冠肺炎重症患者血漿細胞因子水平顯著升高，提示細胞因子風暴在新冠病毒致死過程中扮演的重要角色。
針對這種情況，臨床採用激素治療抑制細胞因子的產生；採用非載體抗炎藥和大劑量維生素C降低炎症反應的程度；或直接採用IL-6等細胞因子的單克隆抗體，減弱免疫系統的攻擊性。但是這些手段主要針對免疫反應的下游，作用較為片面，免疫調節作用不強。
因此，研究者將目光轉向間充質幹細胞（MSCs）移植：這是一項成熟可靠的技術，已在移植排異和系統性紅斑狼瘡等免疫介導的炎症疾病治療中得到廣泛應用。間充質幹細胞存在於骨髓、器官間質等結締組織中，具有極強的分化能力；可通過干擾抗原提呈細胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴細胞的增殖、誘導活化T細胞凋亡和影響樹突狀細胞的風化，進而起到免疫調節和免疫抑制作用。
在2020年1月23日至2月16日期間，研究者共徵集了首都醫科大學附屬北京安佑醫院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名輕症患者，探究間充質幹細胞移植後14天內，患者的免疫系統和炎症系統功能變化，以及副作用的發生情況。
新冠肺炎患者移植時間軸
1. 無顯著不良反應
間充質幹細胞移植前，患者存在高燒（38.5°C±0.5°C）、虛弱、呼吸急促和低氧飽和度的症狀；移植後2〜4天，所有患者的所有症狀均消失，安靜時血氧飽和度上升至95％以上。此外，移植後兩小時內未觀察到急性過敏反應，此後也未出現遲發性超敏反應或繼發感染，初步證明該療法的安全性。
2. 迅速顯著改善患者臨床症狀和生化指標
研究中1例危重症患者存在高血壓史，一度達到3級高血壓，1月31日接受間充質幹細胞移植，療效尤其顯著。
其直接效應表現在：移植後2周內，血漿淋巴細胞水平明顯下降，血漿C反應蛋白水平從105.5 g/L（2月1日達峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢復到10.1 g/L，表明炎症反應迅速緩解；在不額外吸氧的情況下，血氧飽和度從89%升高至98%，表明肺泡換氣功能基本恢復。
間充質幹細胞移植有效阻止免疫系統對器官的攻擊。2月1日，患者血漿天冬氨酸轉氨酶、肌酸激酶活性和肌紅蛋白分別激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝臟和心臟遭受嚴重損害；但這些功能性生化指標的水平均在移植後2〜4天降至正常參考值，2月13日恢復至正常水平，分別為19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。
另外，MSC移植能顯著加快治療進程。移植後4天，新冠肺炎危重症患者呼吸頻率降至正常範圍、發燒和呼吸急促等症狀消失。移植後9天，胸部CT成像顯示毛玻璃樣混濁和肺炎浸潤已大大減少。
危重患者肺部影像學顯示症狀改善
3. 有效規避細胞因子風暴
研究者通過質譜流式分析發現間充質幹細胞移植後，導致細胞因子風暴的元兇——過度活化的免疫細胞CXCR3 + CD4 + T細胞、CXCR3 + CD8 + T細胞和CXCR3 + NK細胞在3-6天內消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid調控的樹突狀細胞數量急劇增加。另外，與安慰劑對照組相比，MSC治療組的TNF-α水平顯著降低而IL-10水平升高。以上結果在重症患者中尤其顯著。
輕症和危重症患者外周血細胞分析
4. 間充質幹細胞本身不會感染新冠病毒
研究者對患者體內移植的間充質幹細胞作RNA測序，發現其不表達新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和營養因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表達，進一步證明了其免疫調節和保護功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表達，提示MSC後續分化為新冠病毒易感的肺泡2型細胞的潛在可能性。
移植患者血漿細胞因子的改變
本研究為新冠肺炎重症患者提出了除激素治療、抗炎治療以外的新思路，運用成熟的間充質幹細胞移植技術有效規避細胞因子風暴，大大減少副作用，並顯著促進治療的進展。該方法的安全可靠性已經臨床實踐檢驗，為降低新冠重症、危重症患者的死亡率提供新的希望！
參考文獻：
Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.
張禮翼，等. 間充質幹細胞在器官移植中發揮免疫抑制作用及機制探討的研究進展. 器官移植. 2019.
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