2019年，抗腫瘤治療方面湧現了諸多的新進展，有新治療靶點及靶向新藥 、聯合治療方案以及“老藥”新適應症的獲批，亦有新公佈的研究數據，還有重磅研究的長期隨訪結果的公佈…… 想要以最短的時間掌握這些進展嗎？小編特整理了2019年抗腫瘤治療的新進展，快看過來吧！
抗癌新靶點，靶向新藥輪番登場
新藥名稱：Alpelisib
針對靶點：PIK3CA突變
獲批時間：2019年5月24日
2019年5月，NEJM雜誌更新了SOLAR-1 Ⅲ期研究，結果顯示：
①在PIK3CA突變癌症患者隊列中，Alpelisib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位無進展生存期（mPFS）分別為11.0月vs 5.7月，詳見下圖。12個月PFS率為46.3% vs 32.9%。由此可見，Alpelisib+氟維司群組可顯著延長PIK3CA突變乳腺癌患者的生存期。
②在無PIK3CA突變癌症患者隊列中，Alpelisib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位無進展生存期（mPFS）分別為7.4月vs 5.6月；12個月PFS率為28.4% vs 22.2%。這意味著，Alpelisib在無PIK3CA突變的乳腺癌患者中未觀察到PFS獲益。
正是基於SOLAR-1 Ⅲ期研究的良好結果，FDA批准alpelisib與氟維司群聯合用於絕經後婦女和激素受體（HR）陽性，人類表皮生長因子受體2（HER2） 陰性，PIK3CA突變轉移性乳腺癌的治療。
這是第一個不僅有統計學差異，而且有臨床意義的PFS 延長的特異性PI3K抑制劑聯合氟維司群的研究。該聯合方案在治療PIK3CA野生型、ER+/ HER2-乳腺癌患者和其他PIK3CA突變的晚期實體瘤患者表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。
新藥名稱：Erdafitinib
針對靶點：FGFR突變
獲批時間：2019年4月12日
BLC2001研究共納入87例局晚期或轉移性尿路上皮癌患者，均接受厄達替尼（erdafitinib）起始劑量為8mg每日一次進行治療；在第14天和第17天之間血磷水平低於5.5mg/dL的患者erdafitinib劑量增加至9mg每日一次（直到患者疾病進展或出現不能耐受的毒性反應）。
結果顯示：客觀緩解率（ORR）為32.2％，其中完全緩解率（CR）為2.3％，部分緩解率（PR）為29.9％。中位緩解持續時間（DOR）為5.4個月。
基於BCL2001這項多中心、開放性、單臂II期臨床試驗的結果，2019年4月12日，美國FDA加速批准了erdafitinib用於FGFR3或FGFR2基因突變、鉑類化療期間或化療後出現疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的治療。
值得指出的是，目前該試驗的更新數據顯示出更好的響應率，99例晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者接受靶向治療後ORR為40%：CR 3% + PR 37%。中位PFS為5.5月，中位OS為13.8月（詳見下圖），並於2019年7月發表在NEJM雜誌上。
近年來，免疫治療在轉移性尿路上皮癌領域中異軍突起，而FGFR抑制劑厄達替尼OS為13.8個月，一年生存率55%，明顯優於免疫治療，帶來了臨床治療實踐的改變。
新藥名稱：Entrectinib
針對靶點：NTRK/ROS1突變
獲批時間：2019年8月15日
在STARTRK-2臨床研究中，共納入54例NTRK融合陽性的成人實體瘤患者，結果顯示：Entrectinib的總體客觀緩解率（ORR）為57%，其中7.4%的患者完全緩解（CR）。其中42例未發生腦轉移患者的ORR為59.5%，12例發生腦轉移患者的ORR為50%。在31例腫瘤縮小的患者中，61%的患者的腫瘤持續緩解時間（DOR）超過9個月。
在STARTRK-1和ALKA-372-001研究中，共納入51例局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌患者，結果顯示：Entrectinib的客觀緩解率（ORR）達78%，其中5.9%的患者完全緩解（CR）。其中30例未發生腦轉移患者的ORR達到80%，23例發生腦轉移患者的ORR為73.9%。在40例腫瘤縮小患者中，55%的患者的腫瘤持續緩解時間（DOR）超過12個月。
基於關鍵的Ⅱ期臨床試驗STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001，美國FDA加速批准Entrectinib用於治療NTRK融合陽性的成人和兒童患者、初治後局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者以及ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
Entrectinib的獲得美國FDA的加速審批，在一定程度上為不區分腫瘤來源的廣譜抗癌藥的快速發展奠定了基礎。未來，我們也期待看到更多的突破性治療及創新藥物獲得加速審批，讓更多癌症患者獲益。
治療方案：阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇
適應症：局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌
獲批時間：2019年3月8日
IMpassion130研究是一項隨機雙盲、安慰劑對照的國際多中心Ⅲ期研究，共納入902例未經治療的轉移性三陰性乳腺癌患者，按1:1隨機分配給予Atezolizumab＋白蛋白結合型紫杉醇（n=451例）或安慰劑+白蛋白結合型紫杉醇（n=451例）。
結果顯示：①初次報道的ITT人群中試驗組和對照組的PFS分別為7.2個月和5.5個月；而在PD-L1陽性的患者群體中，PFS的差異更明顯，分別為7.5個月和5.0個月。②OS在PD-L1陽性人群中差異更加顯著，分別為25.0個月和15.5個月。
基於此，2019年3月8日，美國FDA基於Ⅲ期臨床的PFS數據加速批准了羅氏的阿替利珠單抗與化療聯用治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌(要求腫瘤浸潤免疫細胞PD-L1≥1%)。
2019年ASCO 年會上，IMpassion130研究更新了進一步隨訪的OS結果，結果顯示：PD-L1陽性治療組的中位OS為25個月，而對照組的中位OS為18個月，治療組較對照組中位OS改善7個月，詳見下圖。
IMpassion130研究顯示，阿替利珠單抗與化療聯合治療具有更佳的OS及PFS，因此該聯合方案對於PD-L1≥1%的三陰乳腺癌帶來了更佳的治療選擇。
治療方案：阿替利珠單抗+卡鉑和依託泊苷
適應症：廣泛期小細胞肺癌
獲批時間：2019年3月18日
IMpower133研究共納入403例廣泛期小細胞肺癌患者，1:1接受阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷或安慰劑+卡鉑+依託泊苷治療。
結果顯示：阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷組在顯著延長了中位OS(12.3 vs 10.3個月)和中位PFS(5.2 vs 4.3個月，HR=0.77，p=0.02)，詳見下圖。
基於此，2019年3月18日，FDA批准阿特珠單抗聯合卡鉑和依託泊苷用於廣泛期小細胞肺癌（ES- SCLC）一線治療。
IMpower133研究是過去20年來的首次突破， 相比於一線標準治療，這是第一個可以給廣泛期SCLC患者帶來有臨床意義OS延長的研究。相比於單純EP，在EP的基礎上聯合Atezolizumab可顯著延長OS和PFS。
開展的臨床試驗：
項目名稱：替雷利珠單抗/安慰劑聯合鉑類藥物和依託泊苷治療小細胞肺癌試驗
藥物名稱或方案：替雷利珠單抗（PD-1）聯合化療
適合對象：未接受治療的廣泛期小細胞肺癌
適應症：晚期子宮內膜癌
獲批時間：2019年9月17日
KEYNOTE-146研究共納入108例晚期子宮內膜癌患者，其中在94例非MSI-H或dMMR的腫瘤患者中，“侖伐替尼+帕博利珠單抗”聯合治療的客觀緩解率（ORR）為38.3%；完全緩解率（CR）為10.6%；部分緩解率（PR）為27.7%。
基於該研究，2019年9月17日，美國FDA批准「侖伐替尼+帕博利珠單抗」用於非MSI-H或dMMR、在既往接受系統治療後病情進展、並且不適合根治性手術或放射治療的患者。
侖伐替尼+帕博利珠單抗在晚期複發性子宮內膜癌患者中顯示出抗腫瘤活性，其療效及安全性良好，為晚期子宮內膜癌治療增添了一個新的治療選擇。
項目名稱：帕博利珠單抗聯合侖伐替尼用於治療子宮內膜癌的III期研究
藥物名稱/方案：帕博利珠單抗+侖伐替尼
適合對象：未接受全身治療的晚期或複發性子宮內膜癌患者（接受同步放化療的患者可報名）
2019 新突破，燃起抗癌新希望
研究藥物：奧拉帕利
研究信息：POLO研究
挑戰癌種：胰腺癌
POLO研究是一項國際性、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，納入具有gBRCAm的轉移性胰腺癌患者，受試者按3：2隨機分配至O組（奧拉帕利，300 mg bid 維持治療）或 P組（安慰劑對照）治療。 共篩選3315例患者，其中154例患者分別接受O組（n=92）及P組（n=62） 治療。
結果顯示：①O組相對P組顯著改善PFS，中位PFS分別為7.4個月vs 3.8個月；②中期分析時，O組及P組的總體生存分別為18.9月vs 18.1月。
近年來，轉移性胰腺癌的治療雖有進展。但標準治療藥物的選擇依舊停留在以5-FU類和吉西他濱為主的化療方案。FOLFIRINOX 標準方案和吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇分別帶來了療效不夠理想，且均存在較大的不良反應，標準治療後的後續方案選擇較為匱乏。2019年ASCO帶來的POLO研究為捉襟見肘的現狀帶來改變，基於生物標誌物個體化治療胰腺癌的時代正在徐徐開幕。
研究藥物：奧拉帕利
研究信息：SOLO-1研究
挑戰癌種：卵巢癌
SOLO-1研究共納入391例，分別接受奧拉帕利（olaparib，n=260）及安慰劑（n=131）治療。
中位隨訪41個月，結果顯示：①奧拉帕利作為一線維持治療，將接受含鉑化療後達到完全或部分緩解的BRCA突變晚期卵巢癌患者的疾
病進展或死亡風險降低了70%。②奧拉帕利組未達到無進展生存期(PFS)中位值，而安慰劑組患者的中位PFS為13.8個月，詳見下圖。
基於該研究結果，2019年12月5日， 國家藥品監督管理局獲批奧拉帕利用於BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。奧拉帕利被納入醫保並進一步擴大適應證，為中國卵巢癌患者帶來了新福利、新希望。
經過隨訪3年多，SOLO-1研究的結果是我們第一次看到在晚期鉑敏感卵巢癌患者一線維持治療取得明顯的PFS獲益，這一研究無疑會進一步推進晚期卵巢癌治療效果的提高。而且SOLO-1研究結果是在BRCA1/2基因突變的患者中取得，這也會進一步加強BRCA1/2基因檢測在臨床治療中的重要性，將成為BRCA基因檢測在晚期卵巢癌治療中又一個伴隨診斷。
項目名稱：IMP4297治療晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌
藥物名稱/方案：IMP4297（PARP抑制劑）
適合對象：攜帶BRCA突變並至少經過2線系統治療的鉑敏感的卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者
研究藥物：阿替利珠單抗+貝伐
研究信息：IMbrave 150研究
挑戰癌種：肝癌
IMbrave150是一項全球性Ⅲ期、多中心、開放性研究，納入501例既往未接受過系統性治療的不可切除的HCC患者。患者按照2∶1的比例隨機接受阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯合治療或索拉非尼治療。
結果顯示：①阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯合療法在OS和PFS上都有顯著改善。索拉非尼組中位OS為13.2個月，而阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組中位OS尚未達到；中位PFS分別為6.8月 vs 4.3月；②與索拉非尼相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯合方案使得患者死亡風險降低42%；同時使得疾病惡化或死亡風險降低41%。
IMbrave150達到預期的研究終點，這將有可能打破晚期肝癌一線治療的僵局，為包括中國在內的全球晚期肝癌患者在免疫聯合治療中的獲益提供有力證據。
研究藥物：納武利尤單抗（O藥）+伊匹木單抗（Y藥）
研究信息：CheckMate 227及CheckMate 040研究
挑戰癌種：晚期非小細胞肺癌及晚期肝細胞癌
CheckMate 227研究的最新結果顯示：
①納武利尤單抗（O藥）+伊匹木單抗（Y藥）相比化療成功延長了中位PFS，分別為7.2 vs 5.5個月；1年PFS率分別為42.6% vs 13.2%；②納武利尤單抗（O藥）+伊匹木單抗（Y藥）的客觀有效率（ORR）和中位反應持續時間（DOR）也都優於化療，ORR為45.3% vs 26.9%，DOR為未達到vs 5.4個月。
CheckMate 040研究最新結果顯示，納武利尤單抗(O藥)聯合伊匹木單抗(Y藥)能為既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者帶來顯著獲益: 客觀緩解率(ORR)達31%，中位緩解持續時間(mDoR)為17.5個月，最長中位總生存期(mOS)達22.8個月，30個月總生存率高達44%。
CheckMate 227及CheckMate 040研究顯示了，免疫聯合治療可為晚期非小細胞肺癌、晚期肝細胞癌實現更佳的生存，雙免疫治療是晚期非小細胞肺癌及晚期肝細胞癌的未來治療趨勢之一。
“老藥”新吃，國內再添新適應症
藥物名稱：奧希替尼
適應症：EGFR 突變陽性的局晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療
獲批時間：2019年8月30日
FLAURA研究共納入556例既往未接受過治療的EGFR 突變陽性的局部晚期或轉移性 NSCLC患者，評價了奧希替尼對比標準治療（第一代EGFR-TKI厄洛替尼或吉非替尼）的療效及安全性。
既往的結果顯示：①中位PFS 18.9個月 vs 10.2個月，在中國的亞組結果分別為17.8個月 vs 9.8個月；②對於中樞神經系統（CNS）轉移的患者，奧希替尼組vs 第1代靶向藥的中位PFS為15.2個月 vs 9.6個月。
值得指出的是，在2019年ESMO會議上，FLAURA研究的OS數據公佈，其結果顯示：奧希替尼組與標準EGFR-TKI組的中位OS分別為38.6及31.8個月。由此可見，較之於一代EGFR-TKI標準治療，奧希替尼將EGFR陽性NSCLC患者的中位OS延長了近7個月，這是單藥一線治療最長的OS。
基於FLAURA研究的良好結果，國家藥品監督管理局批准了奧希替尼用於EGFR突變陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的一線治療。
FLAURA研究OS陽性結果的公佈，無疑更加鞏固了奧希替尼一線治療的標準地位，奧希替尼帶來了EGFR-TKI單藥治療的最長OS。2019年，在中國獲批用於EGFR突變NSCLC患者的一線治療，這將為我國NSCLC患者帶來生存獲益。
藥物名稱：安羅替尼
適應症：小細胞肺癌
獲批時間：2019年8月30日
在2019年ESMO大會上，ALTER 1202研究公佈了其最新結果：①安羅替尼組和安慰劑組中位的OS分別為7.3個月和4.9個。可見，安羅替尼治療能夠顯著延長三線及三線以上的SCLC 患者生存，降低死亡風險達 47%； ②安羅替尼和安慰劑組6個月OS率分別為63.9%和32.7%，12 個月OS 率分別為30.6%和13.1%，可見安羅替尼治療組也是佔優的。
基於此，2019年8月30日，國家藥品監督管理局（NMPA）批准安羅替尼成為小細胞肺癌的三線用藥。
由於SCLC新藥十分匱乏，尤其是後線治療，亟需新藥解決困境。ALTER 1202研究中，安羅替尼三線及以上治療小細胞肺癌取得了陽性結果，在肉瘤和甲狀腺癌中也顯示了初步療效，這對於中國小細胞肺癌治療具有里程碑意義。
Nivolumab
中文名：納武利尤單抗
商品名：歐狄沃
5年隨訪結果——CA209-003研究
CA209-003研究旨在評估nivolumab用於晚期非小細胞肺癌、黑色素瘤及腎細胞癌的療效和安全性。2019年7月25日，JAMA Oncology雜誌公佈了CA209-003研究(擴大隊列)的5年隨訪結果。其結果顯示：①黑色素瘤患者的ORR為31.8%；5年OS率為34.2%。②腎細胞癌患者的ORR為29.4%；5年OS率為27.7%。③非小細胞肺癌患者的ORR為17.1%；5年OS率為15.6%。
國內2年隨訪結果——CheckMate 078研究
CheckMate 078研究是第一個針對東亞人群，主要以中國人群為主的免疫檢查點抑制劑二線治療晚期非小細胞肺癌的Ⅲ期多中心、隨機對照臨床研究，旨在評估納武利尤單抗（nivolumab）與多西他賽在治療含鉑雙藥化療治療後出現疾病進展的局部晚期或轉移性EGFR陰性和ALK陰性的非小細胞肺癌患者的安全性和療效。
2019 CSCO 大會公佈了CheckMate 078研究2年隨訪的結果：①納武利尤單抗治療組和多西他賽對照治療組2年的OS率分別為28%和18%，中位OS分別為11.9和9.5個月。
Pembrolizumab
中文名：帕博利珠單抗
商品名：可瑞達
5年隨訪結果——KEYNOTE-001研究
在2019年ASCO會議上，KEYNOTE-001公佈了5年長期隨訪數據，結果同步發表在JCO雜誌上。
其結果顯示：①經過5年隨訪，82%的患者死亡，其中75例（74.3％）初治患者和375例（83.5％）先前接受過治療的患者死亡。初治患者的中位OS為22.3個月，經治患者的中位OS為10.5個月（見下圖A和B）。
②初治和經治患者的預計5年OS分別為23.2％和15.5％。初治患者的2年、3年和4年的OS率分別為49.0％、37.0％和31.0％。之前接受治療患者的2年、3年和4年OS率分別為30.1％、20.9％和18.2％。
③PD-L1 TPS≥50％與較長OS相關。在初治患者組中，PD-L1 TPS≥50%患者的中位OS為35.4個月，5年OS率為29.6％；PD-L1 TPS為 1%~49%患者中，有15.7%患者的中位OS為19.5個月，見下圖C。
在經治患者中，PDL1 TPS≥50％患者的中位OS為15.4個月，5年OS率為25.0％，PDL1 TPS為1%~49%患者的中位OS為8.5個月，5年OS率為12.6％，PDL1 TPS≤1％患者的中位OS為8.6個月，5年OS率為3.5％，見下圖D。
項目名稱：帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療轉移性NSCLC研究
藥物名稱/方案：帕博利珠單抗（K藥，PD-1），侖伐替尼
適合對象：未經治療的晚期非小細胞肺癌
Durvalumab
中文名：度伐利尤單抗
商品名：英飛凡
3年隨訪結果——PACIFIC研究
PACIFIC研究共入組了713例不可切除、接受同步放化療後未進展的III期非小細胞肺癌患者，分別接受度伐利尤單抗（durvalumab）或安慰劑維持治療。
2019年ASCO公佈了PACIFIC研究3年隨訪結果，中位隨訪時間為33.3個月，其結果顯示：48.2% 的患者死亡(durvalumab 組和安慰劑組分別為44.1%和56.5%)，這與既往報道的結果一致。
durvalumab組的mOS尚未達到，安慰劑組為29.1個月。12、24和36個月時durvalumab組和安慰劑組的OS 率分別為83.1%vs 74.6%，66.3% vs 55.3%和57.0% vs 43.5%。
基於PACIFIC研究研究結果，2019年12月12日，國家藥品監督管理局批准度伐利尤單抗用於接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療後未出現疾病進展的不可切除、III期非小細胞肺癌患者的治療。
項目名稱：CS1001作為放化療後鞏固治療在III期NSCLC患者中的III期研究
藥物名稱/方案：CS1001（PD-L1)
適合對象：同步或序貫放化療後未進展的不可切除局部晚期非小細胞肺癌
項目名稱：含鉑類同步化放療後Ⅲ期非小細胞肺癌患者Ib期臨床試驗
藥物名稱/方案：LZM009（PD-1)
適合對象：在含鉑類同步化放療後未發生疾病進展的局部晚期、不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌
2019/ PD-（L）1抑制劑獲批新適應症情況
國內PD-（L）1抑制劑價格總覽
寫在最後
隨著基礎研究和臨床研究的不斷推進， 抗腫瘤治療進展目前呈現出“百花齊放”的態勢，不同作用機制的藥物陸續湧現並進行聯合，進一步提升了實體瘤患者的療效及生存。尤為值得指出的是，
靶點抑制劑和免疫治療是當前腫瘤治療領域的兩股“旋風”，應用地位不斷提升，有望為抗腫瘤治療帶來新希望和新格局。閱讀更多 募海棠 的文章
