醫脈通導讀
抗生素是威脅生命、免疫介導的藥物反應的最常見原因。但很多記錄的抗生素過敏反應是患者不瞭解或不記得，與藥物過敏無關的皮膚反應、藥物-感染相互作用，或藥物不耐受。
標記為抗生素過敏導致抗生素防治一線療法改變。尤其是青黴素過敏標籤，與廣譜和非β-內酰胺類抗生素使用增加有關，從而導致不良反應和病原體耐藥性增加。本文詳述抗生素過敏流行病學、分類、機制和管理方面的最新進展。
分類、表現和機制
抗生素可通過多種機制引起藥物不良反應(ADRs)和過敏反應(HSRs)。ADRs包括在藥物正常治療劑量下發生的未預料的藥物效應，HSRs是免疫介導的ADRs。
隨著對ADRs的機制瞭解的增加，既往ADR分類的侷限性逐漸顯現。因此，提出對靶向反應和脫靶反應進行高水平分類，並進一步分為脫靶的免疫和非免疫反應。靶向和脫靶效應可以表現為濃度-暴露關係，由於獲得性或遺傳宿主因素，存在個體差異。藥物與目標的相互作用的類型和強度可能與治療的劑量和療程有關。
這種分類顯示，在許多ADRs中，如藥物性肝損傷，病理發病機制並非單一機制所致。真核細胞和原核細胞的抗生素靶點差異意味著真正的靶向抗生素ADRs很少，這是由藥物已知的治療和藥理作用增強所致。干擾共生微生物菌落的不良後果，如抗生素相關性腹瀉或艱難梭菌感染，可能是一個例外。一些脫靶ADRs是直接免疫介導的，並且與不同時間的免疫記憶(藥物過敏)有關，而其他無免疫記憶的ADRs可能具有免疫表型，如使用氟喹諾酮時可見非IgE介導的肥大細胞激活。在該機制中，免疫介導的藥物過敏反應包括抗體介導和T細胞介導的脫靶ADRs。
其他HSR，包括Gell和Coombs過敏機制(例如，I型至IV型HSRs)和反應時間軸、發病(速發和遲發)，在臨床上仍很重要。速髮型抗生素HSRs可由IgE或其他因素介導。通常，非IgE反應的心血管症狀和低血壓較少，但在其他方面很難與IgE介導的過敏鑑別。
遲髮型HSRs由T細胞或由IgE以外的抗體介導。抗體介導的細胞病，如溶血性貧血、中性粒細胞減少症和血小板減少症(Gell和CoombsⅡ型)和血清病(Gell和Coombs III型)，都不常見。器官對抗生素的特異性反應通常涉及肝臟(如藥物性肝損傷)、腎臟或兩者兼有。最常見的T細胞介導的抗生素反應是斑丘疹，考慮是IVb型HSR。這是使用氨基青黴素時觀察到的藥疹機制。其他特殊的抗生素引起的皮膚HSRs包括固定型藥物疹，見於四環素、磺胺類、β-內酰胺、萬古黴素和氟康唑。泛發性固定型藥疹可能有大皰和類似StevensJohnson綜合徵或中毒性表皮壞死鬆解症。引起線狀IgA大皰病的最常見抗生素是萬古黴素，它是一種有水泡的皮膚不良反應，也可能類似StevensJohnson綜合徵和中毒性表皮壞死鬆解症。主要的嚴重皮膚不良反應(SCAR)表型包括Stevens Johnson綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解症、藥物反應性嗜酸性粒細胞增多症和全身症狀(DRESS)綜合徵，以及急性泛發性膿皰病。
除了通過免疫機制引起HSRs外，還有病毒疹或藥物-感染相互作用的原因。一個值得注意的藥物-感染相互作用的例子是，Epstein Barr病毒和氨基青黴素治療所觀察到的皮疹，至少有30%的患者出現這種皮疹。
流行病學
（1）藥物不良反應和過敏反應
3%以上的住院患者發生ADRs，使10-20%的住院患者的住院治療複雜化。藥物HSRs佔ADRs的20%，約有8%的個體報告藥物HSRs。包括皮疹和蕁麻疹在內的皮膚反應是最常報道的HSRs。雖然大多數患者在入院時被貼上抗生素過敏的標籤，但新發的皮膚HSRs影響約2%的住院患者。嚴重的速髮型過敏罕見；然而，過敏反應占美國電子健康記錄過敏資料庫的3%。
早期研究顯示，抗生素特別是β-內酰胺類，是HSR最常見的罪魁禍首。然而，抗生素HSRs極易誤診，因為多種原因(例如，病毒感染如皰疹病毒科，或細菌如化膿性鏈球菌，以及藥物-感染相互作用)可導致皮疹。那些在健康記錄中未經證實的抗生素過敏標籤，也可能是在非免疫反應後出現的，如胃腸不適、頭痛或疲勞，被錯誤記錄。
β-內酰胺類，包括青黴素類、頭孢菌素類、碳青黴烯類和單環β內酰胺類，是最常報道的引起HSRs的抗生素。5-15%的患者記錄中記載有β內酰胺類ADRS。磺胺類抗生素是另一種常被報道抗生素過敏的藥物，有2-10%的病例記錄有ADRs。被標記為磺胺過敏的患者既往可能對磺胺類抗生素或非抗生素磺胺有反應，值得一提的是磺胺類抗生素和非抗生素磺胺類藥物之間沒有交叉反應。磺胺類抗生素與良性的T細胞介導的皮疹和SCAR有關。在電子健康記錄中1/3的Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死鬆解症的病例，是由磺胺類抗生素引起的。
其他值得注意的抗生素過敏引起HSRs的抗生素是氟喹諾酮類、大環內酯類、四環素和糖肽類。雖然這些抗生素常引起皮膚反應，糖肽類萬古黴素也是涉及非IgE介導反應的最常見的抗生素，涉及高達40%的DRESS綜合徵的病例中。
（2）β-內酰胺類抗生素
研究證實，青黴素過敏的發生率為0.5%-5.0%。目前，發達國家有5%-15%的患者有青黴素過敏標籤。雖然青黴素被視為藥物性遲髮型皮疹和藥物病毒相互作用的最常見的原因，但其很少引起真正的IgE介導反應。
在美國，1-2%的患者記錄為頭孢菌素ADRs，皮疹是最常報告的反應。
（3）β-內酰胺IgE介導的HSRs
雖然IgE介導的反應在青黴素治療的病人中並不少見，但過敏反應是罕見的(腸外暴露約為0.001%，口服為0.005%)。目前，IgE介導的青黴素HSRs少於既往所描述的，青黴素過敏反應的患病率也隨著時間的推移而下降。IgE介導的青黴素過敏的流行病學變化可能是由於過敏原更少的製劑和給藥途徑的改變所致。
（4）其他β-內酰胺HSRs
最常見的β-內酰胺反應是遲髮型皮疹，通常是T細胞介導的皮疹。常見藥物是頭孢克洛和青黴素，典型的例子是使用大劑量青黴素腸外治療。
SCARs是最嚴重的非速髮型HSRs，並且1/4-1/2的病例可歸因於抗生素。美國近期的一項研究顯示，Stevens-Johnso綜合徵的年發病率為8.61-9.69例/100萬居民。抗生素，包括青黴素，是SCAR的罪魁禍首，但也是常見的引起Stevens-Johnson綜合徵與中毒性表皮壞死鬆解症的藥物，其初始症狀極似感染。非藥物引起的、類似於Stevens-Johnson綜合徵的疾病，如多形性紅斑，通常被錯誤地歸類為Stevens-Johnson綜合徵，而在疾病前驅階段使用的抗生素和非甾體抗炎藥物可能被是致病因素。抗生素相關的SCAR患者在診斷時常使用一種以上的抗生素治療。氨基青黴素和頭孢菌素不常引起SCARs，但當因果關係不明確時，可能會受牽扯。
（5）特殊患者組群
女性、歐洲血統、成人和住院患者，藥物過敏記錄頻率更高。在多項報道過敏的研究中，女性發病率較高，尤其是抗生素過敏，但在兒童中未顯示出性別差異。成人自我報告的藥物過敏更多，因為其累積藥物暴露(即最強的藥物過敏危險因素)更多。近1/4的住院患者在其電子健康記錄中的過敏部分記錄抗生素ADR。
癌症患者報告的抗生素過敏更多(23%-35%)。HIV/AIDS 患者報告藥物過敏的頻率也很高(高達1/4)；這些患者因藥物引起的皮膚反應(包括SCAR)是非HIV/AIDS的患者的10-100倍，特別是磺胺類抗生素。
與無囊性纖維化的患者相比，囊性纖維化患者的抗生素過敏發生率高出三倍，約有1/3的患者報告有抗生素過敏。然而這種高的發生頻率可能與高的藥物-感染相互作用或需要大劑量腸外抗生素治療有關，囊性纖維化患者的大多數反應不是IgE介導的。
未經證實的抗生素過敏標籤
大多數被標記為β-內酰胺過敏的患者並不是過敏(例如，耐受青黴素和相關藥物)。多種原因導致錯誤表現。首先，最初的反應可能不是過敏(可能是不耐受、病毒疹或藥物-感染相互作用)。即使最初的反應是免疫性的，再激發可能不會再發生。隨著時間的推移，對β-內酰胺類藥物的IgE介導反應可能會減弱；約80%的青黴素皮試陽性患者和60%的頭孢菌素皮試陽性者，分別在10年和5年後皮試不再為陽性。在許多情況下輕微的遲發行反應是T細胞介導的，再激發時不會出現這類反應。
記錄有青黴素過敏的入院患者行接受皮試和激發，95%的患者不過敏，併除去標籤。記錄有青黴素過敏的門診病人對青黴素也有很好的耐受性(>98%)。然而，經證實的IgE介導的青黴素過敏的頻率在全球範圍有差異。某些國際差異可能與不同的抗生素處方模式有關，其他差異可能是患者選擇的差異或人口統計學和遺傳差異導致。
兒童真正的β-內酰胺過敏的發病率可能更低，因為觀察到的過敏可能已經與病毒疹混淆。在美國急診的大多數記錄有β-內酰胺過敏的兒童(76%)確定為低風險過敏史，不太可能再出現真正的過敏。
可疑過敏的診斷和管理
對抗生素過敏患者的評估從過敏史開始，包括症狀細節、反應時間、反應以來的時間、反應的治療以及與反應同時發生和自發生反應後的相關的攝入。
潛在的IgE介導的反應
根據病史，有速發的及可能為IgE介導的反應的患者可以接受進一步的評估。雖然這種初步的評估和風險分層由非專家來進行是合適的，但有嚴重的速髮型或遲髮型反應的患者應該由相關的專家評估，如變態反應專家或皮膚科醫生。
對於可能由IgE介導的反應，可考慮進行皮試。針對速髮型反應的抗生素皮膚試驗使用表皮試驗和皮內試驗(如果表皮步驟為陰性)。對於青黴素皮試，使用主要的抗原決定物為青黴噻唑多聚賴氨酸(也稱為PPL)注射劑，可用的製劑為PRE-PEN或Diater DAP-kit。進行藥物和藥物抗原的皮膚測試，並與陽性對照組(組胺磷酸鹽)和陰性對照組(生理鹽水)進行比較。
對於對除青黴素以外的抗生素有速髮型反應的患者，皮膚測試使用非刺激濃度。通常會引起非IgE介導的反應的抗生素，如氟喹諾酮和萬古黴素，有顯著的非特異性肥大細胞活化，導致難以解釋速髮型過敏性皮膚試驗。
藥物激發程序，在醫學觀察下給予治療劑量的元兇藥物，是目前排除IgE介導的過敏反應的標準。
β-內酰胺抗生素之間的交叉反應描述為IgE介導的HSRs。早期的頭孢菌素製劑可能受青黴素汙染，導致β-內酰胺的交叉反應被高估（10%）。儘管最近計算的交叉反應率（2%）要低於早期評估值，但歐洲過敏的轉診患者在皮試中記錄有較高的β-內酰胺交叉反應，共有的側鏈結構可以預測。
測試通常能夠區分非IgE介導反應和IgE介導反應。如果在發生反應時提取到血清肥大細胞類胰蛋白酶並且升高，則可能是IgE（而不是非IgE）機制。對於明確的非IgE介導的肥大細胞激活，未來用藥時需要提前用藥、緩慢輸注或更改藥物選擇。
當排除了IgE機制，未來的抗生素使用被認為是安全的；然而，很少有長期研究。我們知道先前有青黴素過敏的、青黴素過敏評估陰性的患者可以毫無困難的接受隨後的一系列青黴素腸外給藥。然而，儘管IgE過敏評估陰性，大約3%的成人患者和高達10%的兒科患者可能有良性的、遲發的、可能為T細胞介導的藥疹。然而這些反應被視為接其在一般人群的基線發病率。儘管有些變態反應專家提倡延長多次口服激發至3、5或7天去確保沒有遲髮型過敏的證據，但一般的抗生素管理原則警惕不必要的抗生素使用。因此，僅在仔細選擇的患者中使用延長的多重藥物激發。
當皮試或藥物激發確認有IgE介導的過敏，患者只能通過誘導耐受性或脫敏程序來接受有問題的藥物。對於僅臨床史就提示真的IgE介導的過敏的風險高（如嚴重或復發的速發反應），或在過敏反應將帶來不可接受的風險的情況下（如，呼吸狀態不穩定或妊娠），即使過敏，可以未進行皮試時進行脫敏來安全地使用一線抗生素治療。當替代抗生素低效時，脫敏有益於促進β-內酰胺抗生素的使用。
非介導反應
對於非介導反應，可以使用延遲的皮內試驗或斑貼試驗。延遲的皮內試驗相較於斑貼試驗更方便，因為無需多次讀取並且可在24小時內確認陽性。同時對於DRESS和急性泛發性膿皰病，相較於斑貼試驗更敏感。對於Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮鬆解壞死症, 延遲的皮內試驗是禁忌，儘管引起全身反應的風險低，斑貼試驗的敏感性低於30%，因此，除非獲益大於風險，否認不建議使用。
對於非SCAR T細胞介導過敏反應，再激發是安全的並且交叉反應更少。通過幾小時、幾天和幾周，小劑量，逐漸增加劑量地給予藥物，已經成功用於有非SCAR T細胞介導的過敏反應，通常用於磺胺類抗生素引起的遲髮型皮疹。
對於嚴重的T細胞介導反應，如Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮鬆解壞死症、DRESS和器官特異反應，用於指導未來治療的長期抗生素激發或交叉反應數據很少。然而，體外和體內研究已經證實有持久的免疫應答，有嚴重的與抗生素有關的T細胞介導過敏的患者，應避免再次暴露於相同的、並且理論上有潛在的有交叉反應的藥物。
結論
儘管經常報道抗生素ARDs，但免疫介導的過敏反應不常見，並且只有很少一部分證實為IgE介導的抗生素過敏。對於真正的抗生素HSRs，需合適的專家評估以預防未來ADR相關的發病率和死亡率。
這個評估包括明確最有可能涉及過敏反應的藥物、可能的機制和未來應避免的有可能有交叉反應的藥物。儘管真正的抗生素過敏存在威脅，但負擔最高的是報道有青黴素過敏而實際並不過敏的患。考慮到未經證實的青黴素過敏和醫療相關感染，以及多重耐藥機制，在全球醫療環境中，必須提高恰當處理青黴素和其他抗生素過敏標籤的能力。
文獻：Blumenthal KG,Antibiotic allergy.Lancet .2019 Jan 12 ; 393 (10167): 183-
198.
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